胡曉音 費(fèi)青

上海市普陀區(qū)利群醫(yī)院骨科，上海 200333

骨質(zhì)疏松癥是一個(gè)世界性的健康問(wèn)題，在西方國(guó)家普遍存在。在代表該疾病的主要并發(fā)癥的各種脆性骨折中，椎骨和髖部骨折與明顯的發(fā)病率和過(guò)高的死亡率相關(guān)[1]。據(jù)估計(jì)，30%～50%的女性和15%～30%的男性在其一生中會(huì)患骨質(zhì)疏松癥[2]。因此，必須對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行早期診斷和受影響患者進(jìn)行充分治療。雙膦酸鹽是治療骨質(zhì)疏松癥最常用的處方藥物。它們可減少破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收，從而降低椎體和非椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。目前市面上有各種含氮雙膦酸鹽，可以通過(guò)口服或靜脈內(nèi)給藥[3,5]。雖然證據(jù)支持這些藥物的良好安全性，但許多耐受性問(wèn)題與其使用方式有關(guān)[6-7]。口服雙膦酸鹽(阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、伊班膦酸鹽)可以誘導(dǎo)上部胃腸道不良事件，靜脈使用雙膦酸鹽與流感樣癥狀、腎毒性、心律失常等。在對(duì)照臨床試驗(yàn)的安慰劑和藥物治療組中，已經(jīng)報(bào)道了類(lèi)似頻率的上消化道不良事件，包括食管潰瘍和糜爛性食管炎等嚴(yán)重事件[8]。然而，上市后研究強(qiáng)調(diào)上消化道不良事件是一個(gè)問(wèn)題，主要是因?yàn)榭诜p膦酸鹽不是在嚴(yán)格按照使用說(shuō)明書(shū)的指導(dǎo)下使用[9]。靜脈注射雙膦酸鹽最近被用于治療骨質(zhì)疏松癥。靜脈注射雙膦酸鹽通常與短暫的流感病相關(guān)，通常在初次輸注后稱(chēng)為急性期反應(yīng)[8]?；颊呖赡苡械蜔⒓⊥?、關(guān)節(jié)痛和骨痛增加。根據(jù)臨床試驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)，觀察到任何這些流感樣癥狀的發(fā)生率在唑來(lái)膦酸中的[10]頻率為32%，伊班膦酸鹽頻率為5%[11]。臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)表明，靜脈注射雙膦酸鹽的副作用比臨床試驗(yàn)中報(bào)道的更頻繁。但是靜脈注射伊班膦酸鹽和唑來(lái)膦酸安全性直接比較研究尚無(wú)，本研究評(píng)估了絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女使用唑來(lái)膦酸和每3個(gè)月一次靜脈使用伊班膦酸鹽的安全性。

1 材料和方法

1.1 研究方案

在這項(xiàng)回顧性研究中，筆者分析了用唑來(lái)膦酸或靜脈注射伊班膦酸鹽治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥[存在非創(chuàng)傷性骨折和(或)低骨密度，即T值<-2.5 SD]的婦女的安全性數(shù)據(jù)。患者不間斷納入本研究；自2016年6月以來(lái)，所有患者均在我院的骨質(zhì)疏松癥門(mén)診接受治療和隨訪。以前用唑來(lái)膦酸或低劑量靜脈注射伊班膦酸鹽(2 mg，2個(gè)月)治療的女性被排除在外。所以患者詳細(xì)病史特別是關(guān)于骨質(zhì)疏松癥的先前診斷和治療的具體信息，副作用的發(fā)生，以及關(guān)于合并癥和聯(lián)合用藥的信息可從臨床記錄中獲得。使用Lunar Expert骨密度儀(Lunar，Madison，WI，USA)通過(guò)雙X射線吸收測(cè)定法(DXA)評(píng)估腰椎和髖部的骨密度，檢測(cè)指標(biāo)的變異系數(shù)，脊柱為1.1%，股骨頸為1.4%，轉(zhuǎn)子區(qū)域?yàn)?.9%，全髖關(guān)節(jié)為1.1%。在電話(huà)采訪中收集了安全性數(shù)據(jù)(包括急性期反應(yīng)的發(fā)生和類(lèi)型，頜骨壞死，臨床明顯心律失常)。將研究人群中不良事件的發(fā)生率與臨床試驗(yàn)報(bào)告的發(fā)病率數(shù)據(jù)進(jìn)行比較；此外，比較了所用的兩種靜脈使用雙膦酸鹽的安全性。我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)了該項(xiàng)研究，所有患者均簽署書(shū)面知情同意書(shū)。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

主要研究結(jié)果是靜脈使用的雙膦酸鹽治療唑來(lái)膦酸或伊班膦酸鹽期間任何不良事件的發(fā)生率。將發(fā)病率數(shù)據(jù)與來(lái)自臨床試驗(yàn)的報(bào)告發(fā)病率數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。非配對(duì)t檢驗(yàn)(雙側(cè))用于識(shí)別患者組之間的差異。使用卡方檢驗(yàn)比較離散變量(治療方案之間不良事件的發(fā)生率)差異。P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有數(shù)據(jù)均使用SPSS 19.0進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

共有262例開(kāi)始接受靜脈注射雙膦酸鹽治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的女性符合納入標(biāo)準(zhǔn)并納入本研究。研究人群包括122例接受唑來(lái)膦酸治療的婦女和140例接受靜脈注射伊班膦酸鹽治療的婦女。靜脈使用雙膦酸鹽治療前的患者特征包括骨密度(bone mineral density，BMD)數(shù)據(jù)和患有普遍臨床骨折的患者的百分比，見(jiàn)表1。使用伊班膦酸鹽或唑來(lái)膦酸治療的患者在年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、BMD測(cè)量值和骨折史方面相似。

表1 靜脈注射雙膦酸鹽治療前的患者特征Table 1 Patient characteristics prior to intravenous (IV) bisphosphonate therapy

在開(kāi)始使用唑來(lái)膦酸和伊班膦酸鹽治療的患者中發(fā)現(xiàn)了之前使用影響骨代謝的藥物。唑來(lái)膦酸和伊班膦酸鹽輸注的婦女先前接受過(guò)口服雙膦酸鹽、雌激素、特立帕肽或其他靜脈使用雙膦酸鹽的治療持續(xù)時(shí)間相似，具體見(jiàn)表2、3。

表2使用抗骨質(zhì)疏松藥物治療的患者情況

Table2Numbers of patients previously treated with any bone-specific medication

預(yù)處理IV伊班膦酸鹽唑來(lái)膦酸例數(shù)持續(xù)時(shí)間(月)例數(shù)持續(xù)時(shí)間(月)阿侖膦酸鈉2042.3±36.61840.2±34.3利塞膦酸鹽242.2±8.7637.8±20.4伊班膦酸鹽98.6±9.6725.9±12.6伊班膦酸鹽IV0-2011.2±8.3帕米膦酸鹽IV645.7±40.3970.5±37.1雌激素0-1215雷洛昔芬1710-特立帕肽416.8±5.8616.8±8.2

表3與先前口服雙膦酸鹽治療相關(guān)的流感樣癥狀的患者對(duì)比

Table3Patients with influenza-like symptoms in relation to previous oral bisphosphonates treatment

雙膦酸鹽治療現(xiàn)狀靜滴伊班膦酸鹽唑來(lái)膦酸例數(shù)流感樣癥狀患者情況(n/%)例數(shù)流感樣癥狀患者情況(n/%)之前口服雙膦酸鹽3110/35.63114/45.6之前靜滴雙膦酸鹽9734/38.75436/68.7

唑來(lái)膦酸組的不良事件患者數(shù)量較伊班膦酸鹽更為顯著(P<0.001)，且給藥后癥狀較多(P<0.001) (表4)。最常見(jiàn)的癥狀包括肌痛、關(guān)節(jié)痛、頭痛和發(fā)燒。除了發(fā)燒(在唑來(lái)膦酸輸注后更常見(jiàn))，在唑來(lái)膦酸和伊班膦酸鹽治療的患者(24～48 h)靜脈注射治療后，相似比例的患者出現(xiàn)其他流感樣癥狀。

表4 用唑來(lái)膦酸或靜脈注射伊班膦酸鹽治療的絕經(jīng)后婦女的不良事件(n/%) Table 4 Adverse events in postmenopausal women treated with zoledronic acid or intravenous ibandronate (n/%)

大約50%的患者癥狀持續(xù)3 d(中位持續(xù)時(shí)間3.5 d)(表5)，隨后給藥后癥狀的發(fā)生率下降。無(wú)論雙膦酸鹽類(lèi)型如何，口服雙膦酸鹽預(yù)處理的患者中流感樣癥狀的發(fā)生率相當(dāng)。在雙膦酸鹽治療的患者中，與伊班膦酸鹽注射相比，第一次唑來(lái)膦酸輸注后流感樣癥狀更常見(jiàn)。所有案例中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)關(guān)于頜骨壞死、骨折愈合延遲或臨床上明顯的心律失常的報(bào)道。

表5唑來(lái)膦酸或靜脈注射伊班膦酸鹽給藥后流感樣癥狀的發(fā)作和持續(xù)時(shí)間占比對(duì)比(%)

Table5Onset and duration of influenza-like symptoms after zoledronic acid or intravenous ibandronate administrations (%)

類(lèi)別出現(xiàn)癥狀(h)癥狀持續(xù)時(shí)間(d)<2424～48>48123～7>7靜脈注射伊班膦酸鹽20.464.415.227.422.635.514.5唑來(lái)膦酸23.766.210.124.815.844.814.6

3 討論

在這項(xiàng)對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性靜脈使用雙膦酸鹽的回顧性研究中，發(fā)現(xiàn)靜脈注射雙膦酸鹽治療后急性期反應(yīng)的頻率較高。在第一次唑來(lái)膦酸輸注后大約50%的患者發(fā)生流感樣癥狀，在伊班膦酸鹽注射后約1/3的女性發(fā)生流感樣癥狀。雖然在雙膦酸鹽治療患者中更為常見(jiàn)，但在先前接受口服雙膦酸鹽治療的女性中也觀察到了急性期反應(yīng)。靜脈給藥后的前3 d內(nèi)發(fā)生急性期反應(yīng)，持續(xù)3～4 d。本研究結(jié)果表明，盡管靜脈使用雙膦酸鹽通常是安全的，但靜脈注射后出現(xiàn)的短暫流感樣癥狀在臨床實(shí)踐中似乎比臨床試驗(yàn)中報(bào)道的更為頻繁。需要告知患者潛在的副作用，以幫助改善長(zhǎng)期依從性。由于其具有良好的抗骨折療效的抗骨吸收藥物，特別是雙膦酸鹽，是骨質(zhì)疏松癥治療的主要藥物。雖然雙膦酸鹽治療通常是安全的并且耐受性良好，但嚴(yán)重的不良事件與其使用有關(guān)[12]。最常見(jiàn)的急性不良事件是胃腸道不適和急性流感樣疾病。

盡管上胃腸道副作用與口服雙膦酸鹽治療有關(guān)，但在給予含氮二氮膦酸鹽如帕米膦酸鹽、伊班膦酸鹽和唑來(lái)膦酸后，主要觀察到短暫的流感樣癥狀。急性期反應(yīng)的特征是低燒、肌痛、頭痛、關(guān)節(jié)痛和惡心。這些流感樣癥狀通常在給藥后3 d內(nèi)發(fā)生，并且癥狀通常在給藥后2～3 d內(nèi)消退，但可持續(xù)長(zhǎng)達(dá)7 d和14 d[8]。急性期反應(yīng)通常發(fā)生在之前未接觸過(guò)雙膦酸鹽的患者身上。臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，接受第一劑靜脈注射雙膦酸鹽治療的患者中有多達(dá)1/3患有流感樣癥狀[13]。然而，臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)表明，靜脈注射雙膦酸鹽的副作用比報(bào)道的更頻繁，在一項(xiàng)為期3年的唑來(lái)膦酸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的研究中，首次輸注后32%的患者發(fā)生急性期反應(yīng)[13]。唑來(lái)膦酸組最常見(jiàn)的輸注后癥狀為發(fā)熱(16%)、肌痛(9%)、流感樣癥狀(8%)、頭痛(7%)和關(guān)節(jié)痛(6%)。根據(jù)筆者的回顧性研究，包括272名絕經(jīng)后婦女開(kāi)始靜脈注射雙膦酸鹽治療，觀察到第一次唑來(lái)膦酸輸注后急性期反應(yīng)的頻率更高(超過(guò)50%)。雖然在雙膦酸鹽治療患者中更為常見(jiàn)，但在大量先前接受口服雙膦酸鹽治療的女性中也觀察到與唑來(lái)膦酸的急性期反應(yīng)(45.7%)。肌痛、關(guān)節(jié)痛和流感樣癥狀很常見(jiàn)，而發(fā)燒和頭痛報(bào)告較少。

與唑來(lái)膦酸相比，靜脈注射伊班膦酸鹽后，急性期反應(yīng)的發(fā)生率較低(33.1%)。大多數(shù)癥狀發(fā)生在前兩次伊班膦酸鹽注射后，這可能是因?yàn)樽鳛榘踩绦?，在第一次伊班膦酸鹽注射時(shí)僅施用一半劑量(1.5 mg)(之后完全劑量為3 mg)。在一項(xiàng)研究中，每2或3個(gè)月給予伊班膦酸鹽每日口服給藥，每3個(gè)月接受3 mg的患者中有4.9%報(bào)告流感樣疾病，而接受每日口服2.5 mg的患者為1.1%[14]。有趣的是，本研究中有1/3的患者在靜脈注射伊班膦酸后受到流感樣癥狀的影響，這比之前報(bào)道的發(fā)生率更高。靜滴伊班膦酸鈉后，50%的患者出現(xiàn)流感樣癥狀持續(xù)2 d，但14.6%的女性持續(xù)時(shí)間超過(guò)7 d(中位持續(xù)時(shí)間為3.5 d)。相反，唑來(lái)膦酸后癥狀持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)(60%患者為2 d，中位持續(xù)時(shí)間為3.8 d)。

含氮雙膦酸鹽通過(guò)阻斷甲磺酸鹽途徑中法呢基焦磷酸(FPP)合成酶的作用起作用[15]。這通過(guò)在破骨細(xì)胞內(nèi)積聚未經(jīng)腎素化的小鳥(niǎo)苷三磷酸酶來(lái)減少破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收。在這個(gè)過(guò)程中，異戊烯二磷酸(IPP)，緊鄰FPP合酶上游的代謝物，積累，這似乎是急性期反應(yīng)的原因。正如臨床表現(xiàn)所反映的那樣，這些影響是短暫的，主要發(fā)生在第一次接觸藥物時(shí)，特別是在靜脈給藥后；似乎在IV給藥后，外周血細(xì)胞攝取雙膦酸鹽會(huì)導(dǎo)致FPP合成酶的抑制和IPP的積累，從而導(dǎo)致促炎癥急性期反應(yīng)[16]。有趣的是，先前用抑制HMG CoA還原酶的他汀類(lèi)藥物治療在臨床前研究中阻斷了雙膦酸鹽誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，因此可能提供一種避免相關(guān)急性期反應(yīng)的方法[17]。盡管體外抑制免疫應(yīng)答的他汀類(lèi)藥物濃度與目前獲得治療高膽固醇血癥的他汀類(lèi)藥物可達(dá)到的峰值血漿濃度相似[17]，但尚不清楚這些結(jié)果是否與臨床環(huán)境相關(guān)。在該回顧性分析中，沒(méi)有觀察到流感樣癥狀的發(fā)生與他汀類(lèi)藥物攝入之間的關(guān)聯(lián)。

總的來(lái)說(shuō)，與靜脈使用唑來(lái)膦酸相比，靜脈注射伊班膦酸鹽具有更低的藥物不良反應(yīng)，且不良反應(yīng)維持時(shí)間更短，但總體上未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，安全性較高。