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        幽門(mén)螺桿菌黏附素及其致病作用的研究進(jìn)展

        2019-12-22 04:30:09黃秋月張學(xué)智
        關(guān)鍵詞:研究

        黃秋月,葉 暉,于 靖,張學(xué)智

        北京大學(xué)第一醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科,北京 100034

        幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)是胃內(nèi)一種感染性致病菌,感染了全球半數(shù)以上人口,是造成慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤和胃癌的最常見(jiàn)致病因素[1-2]。研究H.pylori致病機(jī)制,有效防治H.pylori相關(guān)性疾病已成為全球重大公共衛(wèi)生健康問(wèn)題。

        H.pylori致病包括很多環(huán)節(jié),但能夠在胃黏膜上皮表面或胃黏液底層穩(wěn)定定植是其致病的先決條件,而黏附又是定植的前提[3]。抑制H.pylori黏附或使H.pylori脫黏附,就能預(yù)防或消除由于H.pylori感染引起的危害。

        H.pylori的黏附和定植具有嚴(yán)格的組織特異性和部位特異性,由數(shù)十種特異的黏附素-受體介導(dǎo)[3]。H.pylori黏附素是由H.pylori表達(dá)并參與H.pylori對(duì)胃黏膜的黏附、定植的一種外膜蛋白(outer membrane proteins, OMPs)[4]。隨著對(duì)H.pylori的深入研究,很多黏附素被相繼報(bào)道,如血型抗原結(jié)合黏附素(blood group antigen binding adhesin, BabA)、唾液酸黏附素(sialic acid binding adhesin, SabA)、中性粒細(xì)胞激活蛋白(neutrophil activating protein, NAP)等,并發(fā)現(xiàn)這些黏附素與H.pylori的黏附定植、持續(xù)感染及疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。本文對(duì)近年來(lái)H.pylori的主要黏附素、黏附受體及其致病作用的研究進(jìn)展作一概述。

        1 主要黏附素

        H.pylori的OMPs是由基因組約4%的基因編碼的膜蛋白家族,大約可編碼64個(gè)OMPs,比較基因組學(xué)分析,可將其分為5大同源基因家族:Hop超家族、Hof家族、Hom家族、fecA/frpB家族及hef家族[4-5]。OMPs多受環(huán)境影響,具有“相變異”的調(diào)節(jié)機(jī)制,使H.pylori很快適應(yīng)環(huán)境[6]。其中許多OMPs與黏附有關(guān),我們稱(chēng)之為黏附素,大部分黏附素都屬于Hop超家族,且多與細(xì)胞表面抗原(受體)的多糖結(jié)構(gòu)結(jié)合[7]。

        1.1 Hop超家族

        1.1.1 BabA(HopS):BabA是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)并確認(rèn)的H.pylori黏附素,主要通過(guò)結(jié)合胃上皮細(xì)胞表面巖藻糖基化的Leb抗原介導(dǎo)H.pylori的黏附,它可以與Leb上的巖藻糖基形成不同的結(jié)合鍵,以提高細(xì)菌黏附的效率和穩(wěn)定性[8]。研究表明結(jié)合還具有可塑性[9],可逆的酸應(yīng)答性[10],使H.pylori能夠快速適應(yīng)人胃內(nèi)的環(huán)境,長(zhǎng)期在人胃內(nèi)定植[11]。在最新的研究中,HAGE等[12]通過(guò)X射線晶體學(xué)揭示了介導(dǎo)BabA-Leb結(jié)合的分子基礎(chǔ):BabA是典型的α-螺旋分子,其在b-鏈基序內(nèi)的尖端包含單一淺在的Leb結(jié)合位點(diǎn),結(jié)合在Leb的殘基和BabA的8個(gè)氨基酸間進(jìn)行,并且驗(yàn)證了BabA變體對(duì)Leb的親和力下降或消失,這為開(kāi)發(fā)旨在抑制H.pylori黏附的藥物提供了平臺(tái)。

        1.1.2 SabA(HopP):SabA主要與胃黏膜唾液酸化的Lewis x 或Lewis a(sLea/x)結(jié)合,同時(shí)對(duì)低表達(dá)或不表達(dá)Leb血型抗原的患者起到代償作用,從而維持H.pylori的定植密度[13]。研究表明,H.pylori慢性感染和胃組織炎癥導(dǎo)致胃糖蛋白的重塑,sLea/x抗原的表達(dá)增加,因此,SabA介導(dǎo)的黏附主要發(fā)生在胃黏膜損傷之后[14]。其編碼基因SabA的表達(dá)受啟動(dòng)子和編碼區(qū)的相變異及雙組分信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)ArsRS抑制的調(diào)控,從而使H.pylori能夠快速適應(yīng)不同的微環(huán)境或宿主免疫反應(yīng)[15]。2014年,PANG等[16]利用X射線晶體學(xué)方法揭示了SabA胞外黏附域的三維結(jié)構(gòu),這是H.pylori外膜蛋白家族的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域首次被報(bào)道。最新研究顯示,SabA還可以黏附人胃部神經(jīng)節(jié)苷脂的鞘糖脂結(jié)構(gòu),有助于探索對(duì)H.pylori黏附的特異性靶向治療[17]。

        1.1.3 OipA(HopH):外部炎癥蛋白(outer inflammatory protein,OipA)因最初發(fā)現(xiàn)編碼該蛋白的基因與促炎因子白細(xì)胞介素-8(IL-8)的產(chǎn)生密切相關(guān)而得名,也因此被認(rèn)為是一種毒力因子[18]。HORRIDGE等[19]研究表明,OipA是由宿主細(xì)胞接觸調(diào)控的,僅在功能性Cag致病島Ⅳ型分泌系統(tǒng)存在的情況下,介導(dǎo)毒力蛋白CagA易位和IL-8反應(yīng)。AL-MALEKI等[20]研究發(fā)現(xiàn),OipA在體外可以抑制胃癌細(xì)胞的凋亡,而不表達(dá)OipA的菌株可能具有較低的毒性,甚至可以保護(hù)細(xì)胞免于癌變。TEYMOURNEJAD等[21]研究發(fā)現(xiàn),OipA通過(guò)上調(diào)Bax/Bcl-2和活化的caspase-3水平,引起宿主細(xì)胞凋亡的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。這兩項(xiàng)研究也證實(shí)了OipA黏附素的毒性作用。目前OipA的受體還未明確[22]。

        1.1.4 AlpA/B(HopC/B):黏附相關(guān)脂蛋白AlpA和AlpB由兩個(gè)高度同源的相鄰基因AlpA/B編碼[5]。這兩種蛋白均可特異性地黏附在胃上皮,且通過(guò)層粘連蛋白(laminin, LN)介導(dǎo)黏附,AlpA/B突變的菌株不能在胃上皮內(nèi)定植[23]。新的研究發(fā)現(xiàn),AlpB的可變區(qū)(氨基酸位置121~146)在TK1402菌株的生物膜形成中起重要作用,并且這種性質(zhì)取決于編碼基因AlpB的特定序列[24]。同時(shí),AlpB序列的多樣化也影響?zhàn)じ降饺宋赶侔?AGS)細(xì)胞的能力[24]。這些結(jié)果將為H.pylori定植的分子機(jī)制提供新的見(jiàn)解。

        1.1.5 HopQ:JAVAHERI及KONIGER等[25-26]研究均報(bào)道HopQ與人類(lèi)癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子(carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule, CEACAM)家族的成員相結(jié)合,從而介導(dǎo)H.pylori的黏附。它所介導(dǎo)的黏附不依賴于多糖結(jié)構(gòu),是人類(lèi)發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)蛋白結(jié)合黏附素[26]。HopQ特異性結(jié)合人CEACAM1、CEACAM3、CEACAM5和CEACAM6[25-26]。其中,HopQ-CEACAM1相互作用使毒力蛋白CagA易位進(jìn)入宿主細(xì)胞,并增強(qiáng)促炎介質(zhì)例如IL-8的釋放[25-27]。因此,HopQ-CEACAM1是一種潛在的有望治療H.pylori相關(guān)疾病的新型治療靶點(diǎn)。

        1.2 其他中性粒細(xì)胞激活蛋白(neutrophil-activating protein, NAP)因在最初被發(fā)現(xiàn)時(shí)可以激活中性粒細(xì)胞而得名,其可特異性地與黏蛋白結(jié)合,使H.pylori穿透黏液層而定植[28]。TALEBKHAN等[29]研究發(fā)現(xiàn),針對(duì)NAP的血清抗體代表了胃癌風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài),并在IL-4 C-590T攜帶者中進(jìn)一步惡化。這些生物標(biāo)志物如果在大型前瞻性研究中得到驗(yàn)證,可用于篩查胃癌易感性,具有重要意義。有研究[30]表明,NAP可能是過(guò)敏性哮喘的保護(hù)劑。ROSSEZ等[31]發(fā)現(xiàn)并確認(rèn)了黏附素LabA,其特異性識(shí)別由胃黏蛋白MUC5AC攜帶的lacdiNAc。除此之外,還有很多黏附素,如Hom家族的HomB[32],經(jīng)常被選作疫苗候選抗原的H.pylori黏附素A(HpaA)等[33],人類(lèi)在不斷地明確與黏附有關(guān)的因子。

        2 主要黏附受體

        2.1 Lewis血型抗原Lewis血型抗原來(lái)源于人ABH血型抗原,主要表達(dá)在胃黏膜上皮和胃黏蛋白上。Lewis有2條主鏈結(jié)構(gòu),通過(guò)在側(cè)鏈不同位點(diǎn)添加巖藻糖基,1型主鏈可形成Leb、Lewis a和唾液酸化的Lewis a,2型主鏈可形成Lewis x、Lewis y、唾液酸化的Lewis x;并且1型主鏈的抗原多表達(dá)在胃上皮細(xì)胞表面及胃小凹,而2型主鏈的抗原多分布在胃腺細(xì)胞如黏液細(xì)胞、主細(xì)胞和壁細(xì)胞[34-35]。羅艷等[36]通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)研究了消化性潰瘍與Lewis表型的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)Le(a+b+)表型的人群消化性潰瘍發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較大。并且Lewis表型為L(zhǎng)e(a-b+)的患者H.pylori感染率最高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,因此,此表型可能是H.pylori感染的高危因素。

        2.2 黏蛋白(mucoprotein, MUC)胃黏液層主要成分是MUC,并攜帶一系列聚糖結(jié)構(gòu)。健康人的胃黏膜內(nèi)主要表達(dá)MUC1、MUC5AC和MUC6[22],其中MUC5AC是正常胃組織中Leb結(jié)構(gòu)的最重要載體,是H.pylori的主要受體[37]。MUC5B同時(shí)攜帶了巖藻糖基化的血型抗原和唾液酸,但主要與BabA黏附,較小程度上與SabA結(jié)合[38]。新的研究表明,MUC具有聚集特性,可以通過(guò)ArsS抑制H.pylori的增殖[39]。這說(shuō)明MUC可以調(diào)節(jié)H.pylori的行為,而不僅僅是作為一個(gè)物理屏障和附著部位。這種聚集特性還可能有助于黏附素抑制劑和其他疾病干預(yù)分子的設(shè)計(jì)。

        黏附素和受體之間是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng):同一個(gè)黏附素可以結(jié)合不同的受體,同一個(gè)受體也可以結(jié)合不同的黏附素。黏附素或受體的類(lèi)似物可競(jìng)爭(zhēng)性地抑制黏附。因此進(jìn)一步分析H.pylori黏附素及其受體的分子結(jié)構(gòu)具有重要意義,基于這些分子結(jié)構(gòu),可以設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)出新的防止H.pylori黏附的藥物。

        3 致病作用

        H.pylori對(duì)胃上皮的黏附對(duì)于引起疾病很重要,因?yàn)檫@種緊密黏附有利于:(1)逃避黏液更新、胃蠕動(dòng)和胃黏膜剝落,防止細(xì)菌從胃中消除,從而持久定植。(2)通過(guò)“相變異”、“分子擬態(tài)”等逃避人體免疫系統(tǒng)[40-42]。(3)介導(dǎo)炎性反應(yīng),損傷胃黏膜。在炎癥反應(yīng)中,SabA起著中心作用,且依賴于感染H.pylori的數(shù)量[43]。它是中性粒細(xì)胞激活的先決條件,可以刺激中性粒細(xì)胞產(chǎn)生活性氧物質(zhì),引起氧化爆發(fā),造成胃黏膜損傷[44]。BabA也可對(duì)中性粒細(xì)胞產(chǎn)生趨化作用,進(jìn)而引發(fā)胃黏膜炎癥[45]。AlpA/B可以調(diào)節(jié)多條信號(hào)通路,包括MAPK和NF-κB等通路的激活,引發(fā)促炎信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng),造成胃黏膜損傷[46]。(4)促進(jìn)毒力因子的表達(dá)和作用,將毒力蛋白有效傳遞到胃細(xì)胞中[47]。體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均顯示,BabA-Leb結(jié)合是Cag致病島Ⅳ型分泌系統(tǒng)活性的增強(qiáng)劑,觸發(fā)Ⅳ型分泌系統(tǒng)依賴性宿主細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo),增強(qiáng)炎癥,促進(jìn)腸化生的發(fā)展和相關(guān)癌前期基因的轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)化[48]。

        因此研究者在尋找疾病相關(guān)標(biāo)志物時(shí)充分考慮黏附素。SU等[49]利用基于質(zhì)譜的蛋白質(zhì)組技術(shù)研究發(fā)現(xiàn),OipA、BabA和SabA的組合顯示出胃癌診斷準(zhǔn)確性的顯著改善,且含有上述抗原的蛋白質(zhì)微陣列能提供H.pylori相關(guān)胃癌快速、方便的診斷。此外還有很多研究,如BabA與受體的結(jié)合顯示出血型偏好。根據(jù)結(jié)合抗原特性的不同,BabA分為普通型(generalists)和特殊型(specialists),前者可與ABO血型的巖藻糖基普遍結(jié)合,后者特異性地與O型血的巖藻糖基結(jié)合[50]。這就從黏附角度解釋了為什么O型血的人更容易發(fā)生消化性潰瘍。H.pylori也可在其表面脂多糖(LPS)的O鏈中表達(dá)Lewis和相關(guān)抗原,經(jīng)確認(rèn),人半乳糖凝集素-3是H.pylori表面Lewis x的受體[35]。有證據(jù)顯示,長(zhǎng)期H.pylori感染可誘導(dǎo)自身反應(yīng)性抗Lewis抗體與胃黏膜交叉反應(yīng),部分導(dǎo)致胃萎縮的發(fā)展[35-42]。部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)黏附素還可能與胃外疾病有關(guān),如KATO等[51]研究顯示,SabA的高表達(dá)可能與兒童和青少年的缺鐵性貧血有關(guān)。

        綜上所述,H.pylori表面有豐富的黏附素,通過(guò)特異性識(shí)別胃上皮細(xì)胞表面抗原的特定結(jié)構(gòu)介導(dǎo)H.pylori黏附,從而持久定植。并且很多黏附素是有毒力作用的,如SabA、OipA、HopQ、NAP等,可單獨(dú)或與毒力因子CagA等協(xié)同導(dǎo)致炎癥因子釋放增加,甚至促進(jìn)癌前基因的轉(zhuǎn)錄,進(jìn)而導(dǎo)致不同的臨床結(jié)局。某些毒力因子也有一定黏附作用,如CagE、CagP、FliQ、FliM、FliS和TlyA[52]。因此黏附素與毒力因子的作用相互交織,不可完全割裂開(kāi)來(lái)??晒餐鳛榕R床篩選疾病生物標(biāo)志物的備選因子。

        研究H.pylori黏附素及其受體的最終目的是為了更好地研究抗H.pylori黏附,為H.pylori的臨床治療提供新的方法和藥物。從hexa-lysine標(biāo)簽技術(shù)[53],到最新的X射線晶體學(xué)技術(shù),人們不斷探索新的技術(shù)和方法,一步步認(rèn)識(shí)黏附素和受體的結(jié)構(gòu),明確結(jié)合位點(diǎn),為進(jìn)一步的藥物研究提供了理論基礎(chǔ)和可能性。目前已經(jīng)有相當(dāng)多的抗H.pylori黏附研究,如探索天然物質(zhì)[54-56]、生物制劑[57]的抗黏附作用。此外,研究減弱黏附作用的疫苗[58-60]也已經(jīng)成為當(dāng)前的熱點(diǎn)。我國(guó)擁有豐富的天然藥物資源,從中探尋和開(kāi)發(fā)H.pylori抗黏附劑或?qū)⒊蔀槌霈F(xiàn)新突破的領(lǐng)域。

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