曹亮，姬澤萱，張長洪，劉建華，陳艷紅，支學軍

河北北方學院附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河北 張家口 075000

小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一類惡性程度極高的腫瘤，具有增長速度快、增長指數(shù)高、對初始化療敏感等特點[1]。雖然目前治療SCLC的化療方案首選依托泊苷聯(lián)合順鉑，但新型抗腫瘤藥物伊立替康也逐漸被應用于臨床，伊立替康是一種半合成水溶性喜樹堿類衍生物，在人體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)橄矘鋲A，降解細胞中的DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ從而使DNA單鏈斷開，導致雙螺旋結(jié)構(gòu)解體以達到抗腫瘤目的。尿苷二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A（uridine diphosphoglucuronosyl transferase 1A，UGT1A）基因是人體內(nèi)對內(nèi)源性及外源性化合物進行生物轉(zhuǎn)化、解毒并加強排泄的重要酶類。UGT1A基因通過不同的剪接方式形成了9種有功能的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，其中UGT1A1酶對伊立替康的療效影響最大，UGT1A1基因多態(tài)性也與伊立替康的不良反應相關(guān)，使用伊立替康化療前行UGT1A1基因多態(tài)性檢測，可以篩查高危人群、預測伊立替康的嚴重不良反應，從而指導臨床用藥。本研究探討UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康治療SCLC療效及預后的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月至2017年1月河北北方學院附屬第一醫(yī)院收治的SCLC患者的病歷資料。納入標準：①經(jīng)纖維支氣管鏡或經(jīng)皮穿刺肺活檢術(shù)確診為SCLC；②未進行化療或距離末次化療時間長達4周以上；③血常規(guī)、心電圖及肝腎功能正常；④生存時間大于3個月。排除標準：①合并其他部位腫瘤；②妊娠或哺乳期婦女。根據(jù)納入、排除標準，共納入60例SCLC患者，根據(jù)化療方法不同分為觀察組和對照組，每組30例。觀察組中，男性16例，女性14例，年齡35～78歲，平均（60.8±7.9）歲；對照組中，男性17例，女性13例，年齡34～80歲，平均（60.1±8.2）歲，兩組患者性別和年齡比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

觀察組患者采用伊立替康聯(lián)合順鉑進行化療，第1、8和15天給予伊立替康 60 mg/m2靜脈注射，第1～3天給予順鉑60 mg/m2靜脈注射，21天為1個周期，化療2個周期。對照組患者采用依托泊苷聯(lián)合奈達鉑進行化療，第1～3天給予依托泊苷80 mg/m2聯(lián)合250～500 ml生理鹽水進行靜脈滴注1 h，奈達鉑給藥劑量、時間及方式同依托泊苷。21天為1個周期，化療2個周期。

兩組患者化療前30 min用昂丹司瓊8 mg聯(lián)合地塞米松5 mg靜脈推注預防嘔吐，并使用阿托品注射液0.25 mg皮下注射預防腹瀉。對白細胞總數(shù)低的患者給予粒細胞集落刺激因子治療，應用1～2天后復查血常規(guī)，白細胞達標后可以給予上述治療方案，治療期間根據(jù)患者的病情復查血常規(guī)、生化檢查、胸部計算機斷層掃描（CT），化療2個周期后進行療效評價。

1.3 UGT1A1基因多態(tài)性檢測

治療前，采集觀察組患者2 ml外周血，放在抗凝管中，置于-20℃冰箱待檢。采用德國QIAGEN的Blood Mini Kit DNA提取試劑盒提取基因組的DNA。UGT1A1基因多態(tài)性檢測：設計引物序列，采用聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）擴增UGT1A1的相關(guān)基因片段（UGT1A1*28和UGT1A1*6）。基因片段測序后，結(jié)果采用DNAStar軟件進行顯示，人工校讀分析UGT1A1*28和UGT1A1*6位點基因型。

1.4 觀察指標及評價標準

依據(jù)實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1 版[2]進行療效評價：完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶完全消失，持續(xù)4周及以上；部分緩解（partial response，PR），腫瘤病灶最大徑之和減少≥30%，持續(xù)4周及以上；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤病灶最大徑之和減少＜30%或增加＜20%，持續(xù)4周及以上；疾病進展（progressive disease，PD），腫瘤病灶最大徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。不良反應參照世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物常見毒副反應分級標準[3]進行評價。

1.5 隨訪

以患者復查和電話等方式進行隨訪，隨訪截止時間為2018年7月。隨訪內(nèi)容包括：患者一般狀況；是否在外院有治療及治療方案；術(shù)后是否發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移。無進展生存時間是指從患者治療開始至疾病進展或任何原因死亡的時間。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的ORR為50.00%（15/30），高于對照組患者的40.00%（12/30），差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 不良反應發(fā)生率的比較

觀察組患者的不良反應發(fā)生率為43.33%（13/30），低于對照組患者的60.00%（18/30），差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者的不良反應發(fā)生情況[n（%）]

2.3 生存情況的比較

隨訪結(jié)束后，觀察組與對照組患者的無進展生存時間分別為（10.34±7.03）個月和（11.07±6.99）個月，兩組患者的無進展生存時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.4 UGT1A1基因多態(tài)性分布

觀察組中，UGT1A1*28基因型為基因啟動子區(qū)TA序列呈6次重復的野生型（TA6/6）、TA序列6次和7次重復的雜合突變型（TA6/7）、TA序列7次重復的純合突變型（TA7/7）所占比例分別為76.67%（23/30）、13.33%（4/30）、10.00%（3/30）。UGT1A1*6基因型為G/G野生型、G/A雜合突變型、A/A純合突變型所占比例分別為60.00%（18/30）、33.33%（10/30）、6.67%（2/30）。

1例患者出現(xiàn)遲發(fā)性腹瀉，其UGT1A1*28基因型為純合突變型TA7/7，UGT1A1*6基因型為純合突變型A/A；2例患者出現(xiàn)貧血，其UGT1A1*28基因型分別為雜合突變型TA6/7和純合突變型TA7/7，UGT1A1*6基因型分別為雜合突變型G/A和純合突變型A/A；2例患者出現(xiàn)消化道反應，其UGT1A1*28基因型均為純合突變型TA7/7，UGT1A1*6基因型均為純合突變型A/A；8例患者粒細胞減少，其UGT1A1*28基因型分別為4例野生型TA6/6、2例雜合突變型TA6/7、2例純合突變型TA7/7，UGT1A1*6基因型分別為2例野生型G/G、4例雜合突變型G/A、2例純合突變型A/A。

3 討論

在中國，肺癌是造成患者因疾病死亡的首要原因，男性發(fā)病率略高于女性，同時中國的發(fā)病率和病死率在全世界均處于較高水平。據(jù)研究報導，肺癌主要分為非小細胞肺癌和SCLC兩種類型，其中SCLC惡性程度高，生長擴散速度快，通常在早期發(fā)生轉(zhuǎn)移，其病理切片在顯微鏡下呈現(xiàn)為紡錘形或多邊形的微小細胞[4]。目前臨床上主要采用依托泊苷聯(lián)合順鉑的化療方案治療SCLC患者，其近期效果明顯，對病情的控制具有較為重要的意義。但依托泊苷聯(lián)合順鉑治療SCLC患者具有持續(xù)時間短的特征，大部分SCLC患者會在短期內(nèi)病情有所進展，對患者生存造成威脅。本研究中觀察組采用伊立替康聯(lián)合順鉑的改進化療方案，順鉑屬于廣譜類抗癌藥物，伊立替康主要作用于細胞增殖周期的S期，與鉑類藥物在抗腫瘤方面作用相似，因此伊立替康聯(lián)合順鉑治療效果顯著、不良反應少且不交叉耐藥[5]。

伊立替康主要成分為可溶性的喜樹堿類衍生物，是喜樹堿類中新的細胞毒性藥物，作用機制與喜樹堿類似，特異性地與拓撲異構(gòu)酶聯(lián)合，解旋DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)[6]。但伊立替康也存在毒性，從而引起不良反應。臨床上較為常見的不良反應主要有遲發(fā)性腹瀉、中性粒細胞減少、消化道反應和骨髓抑制等，其中遲發(fā)性腹瀉和中性粒細胞減少是較為常見毒性反應[3]。在臨床上，遲發(fā)性腹瀉定義為用藥時段高出24 h后才引發(fā)的腹瀉，主要體現(xiàn)為呈現(xiàn)水樣便或軟便；腹痛、腹部脹氣及大便次數(shù)增加、胃部疼痛等不良癥狀。本研究結(jié)果顯示，兩組患者的ORR、不良反應發(fā)生率和無進展生存時間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明伊立替康聯(lián)合鉑類藥物治療SCLC的療效與傳統(tǒng)化療方案相當，不良反應也并未多于傳統(tǒng)化療方案，值得在臨床使用，但由于研究時間短暫，其長期治療效果還未有準確數(shù)據(jù)說明，存在一定的欠缺。

研究表明，伊立替康的藥代動力學會因個體的差異而存在差異性[5]。UGT1A1被證實為伊立替康代謝的關(guān)鍵性酶類，而該基因的多態(tài)性分布和酶的相應功能具有關(guān)聯(lián)性，可引起UGT1A1酶活性喪失或下降，從而使伊立替康的臨床療效降低，并出現(xiàn)一系列不良反應[5]。UGT1A1基因中，UGT1A1*28和UGT1A1*6基因的多態(tài)性均可影響伊立替康的不良反應[6]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者中UGT1A1*28基因型為野生型TA6/6、雜合突變型TA6/7、純合突變型TA7/7所占比例分別為76.67%、13.33%、10.00%；UGT1A1*6基因型為G/G野生型、G/A雜合突變型、A/A純合突變型所占比例分別為60.00%、33.33%、6.67%。UGT1A1基因突變在中國人群中較為常見，同時，伴隨基因突變數(shù)目的增大，UGT1A酶的活性會逐步降低的表現(xiàn)，從而會影響伊立替康的臨床效果，導致不良反應的發(fā)生[7-9]。本研究中，1例患者出現(xiàn)遲發(fā)性腹瀉，其UGT1A1*28基因型為純合突變型TA7/7，UGT1A1*6基因型為純合突變型A/A；2例患者出現(xiàn)貧血，其UGT1A1*28基因型分別為雜合突變型TA6/7和純合突變型TA7/7，UGT1A1*6基因型分別為雜合突變型G/A和純合突變型A/A；2例患者出現(xiàn)消化道反應，其UGT1A1*28基因型均為純合突變型TA7/7，UGT1A1*6基因型均為純合突變型A/A；8例患者粒細胞減少，其UGT1A1*28基因型分別為4例野生型TA6/6、2例雜合突變型TA6/7、2例純合突變型TA7/7，UGT1A1*6基因型分別為2例野生型G/G、4例雜合突變型G/A、2例純合突變型A/A。但UGT1A1基因的多態(tài)性與使用伊立替康出現(xiàn)不良反應的相關(guān)性仍需要進一步研究。

綜上所述，臨床使用伊立替康治療SCLC時，進行UGT1A1基因多態(tài)性的檢測，針對個體差異性設計適宜的治療方案，合理指導臨床用藥，將有助于減少不良反應的發(fā)生。