潘 紅，周文斌， 王 水

（南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院乳腺外科，江蘇 南京 210036）

乳腺癌已成為我國女性最常見的惡性腫瘤。近年來乳腺癌的治療理念更新迭代，從個體的經驗醫(yī)學到目前的個體化精準治療，乳腺癌的綜合治療模式已取得長足的進步。其中外科治療是乳腺癌綜合治療的重要組成部分。近年來在大數據時代背景下，乳腺癌外科治療理念正在發(fā)生著深刻的變革。多項大型臨床研究結果使得乳腺癌外科治療逐漸走上個體化精準之路。腋窩的處理也從單一的手術治療逐漸演變?yōu)樾瓒鄬W科干預的個體化治療模式。

前哨淋巴結活檢術（sentinel lymph node biopsy,SLNB）是乳腺癌外科治療史上里程碑式的進步，已成為臨床腋窩淋巴結陰性早期乳腺癌的標準手術方式。前哨淋巴結（sentinel lymph node,SLN）陰性時，繼續(xù)行腋窩淋巴結清掃 （axillary lymph node dissection,ALND）并不能改善病人的預后[1-2]?；诖耍絹碓蕉嗟腟LN陰性病人豁免了ALND。然而，隨著臨床研究證據的不斷更新，SLNB的應用策略也隨之發(fā)生改變。目前仍存在許多值得探討的問題。腫瘤轉移灶占整個淋巴結的比例為淋巴結轉移負荷。本文主要探討基于腋窩淋巴結轉移負荷的SLNB的臨床應用。

淋巴結轉移負荷增加導致SLNB假陰性

SLNB的核心問題是SLN的假陰性，排除手術技巧問題，最重要的是需選擇合適的乳腺癌病人行SLNB。既往研究表明，對于無淋巴結轉移或轉移負荷較低的病人，SLNB的假陰性率非常低；對于淋巴結轉移負荷較大的病人，其假陰性率顯著上升。

回顧性研究發(fā)現(xiàn)，隨著淋巴結轉移負荷的增加，SLN對檢測核素的攝取逐漸減少，從而影響SLN的檢出[3-5]。假陰性病例的陽性淋巴結轉移負荷往往較大，淋巴結切面中轉移病灶占淋巴結面積的比例較大。簡而言之，SLNB的假陰性與轉移灶在淋巴結中的占比相關，而非轉移灶本身大小。筆者回顧性分析了408例SLNB后行ALND的病例，發(fā)現(xiàn)28例SLNB假陰性，其中15例非SLN陽性≥2枚。轉移灶占淋巴結60%以上有15例，其中11例轉移灶占據淋巴結達90%以上，幾乎占整個淋巴結[6]。再次提示轉移灶在淋巴結中占比的重要性。隨后筆者在擬行ALND的乳腺癌病人中，進一步探討淋巴結轉移負荷對淋巴引流的影響[6]。術前1 d將納米炭混懸注射液卡納琳注射于乳腺癌病人的乳暈下，給予充分的淋巴引流時間。所有病人均接受ALND，術后解剖分離腋窩淋巴結，觀察腋窩淋巴結染色及轉移情況。研究發(fā)現(xiàn)，黑染淋巴結轉移率較低，未染色淋巴結轉移率較高，且其轉移負荷較大。其中5例的黑染淋巴結均未發(fā)生轉移，而轉移的淋巴結均未被染色。以上研究側面證實了淋巴結轉移負荷較大，特別是轉移灶占據淋巴結面積的比例較大者，影響SLN的檢出，增加假陰性發(fā)生。這可能是腫瘤阻塞了淋巴引流通道所導致。

動物實驗提示，當淋巴結僅有少量腫瘤轉移時，SLN通道能正常引流，SLN可被顯示。當SLN被腫瘤完全占據后，前哨淋巴通道受阻，淋巴引流改道。此時檢出的SLN非當初的淋巴結[7]。該研究直接證實，淋巴結轉移負荷過大阻塞淋巴通道，導致淋巴引流改道。該現(xiàn)象在陰莖癌中同樣被證實[8]。該研究提示異常部位的SLN可能與異常的淋巴引流有關。因此，術前腋窩淋巴結的精準評估顯得至關重要。治療前初步判斷乳腺癌病人腋窩淋巴結轉移負荷的大小，可為SLNB作有的放矢的應用。

既往研究發(fā)現(xiàn)，術前超聲造影的SLN顯示技術，可較準確判斷淋巴結狀態(tài)[9]。術前將超聲造影劑注入乳暈下，而非血管內，造影劑匯集經前哨淋巴通道到達SLN。該技術可在術前個體化判斷SLN通道數和SLN個數，且可初步判斷SLN是否轉移，更好指導SLNB，降低假陰性率。同樣文獻提示，CT淋巴管顯影技術可在術前顯示SLN通道及SLN，有助SLNB 的開展[10]。

腋窩淋巴結低轉移負荷下的SLNB

自SLNB提出至今，SLN陽性的乳腺癌病人已以ALND為標準治療方式。然而，ALND可能引起一系列術后并發(fā)癥，如發(fā)生上肢淋巴水腫、上肢活動障礙等，影響生活質量。近年研究表明，對于SLN低負荷轉移的病人可豁免行ALND。IBCSG 23-01研究[11]探討SLN微轉移病人行ALND對生存期的影響。該研究納入934例腫瘤最大徑≤5 cm，僅合并SLN微轉移的病人，隨機分成ALND組與非ALND組。中位隨訪5年，非ALND組與ALND組相比，無病生存率（disease-free surviva，DFS）、總生存率（overall survival，OS）等差異均無統(tǒng)計學意義。在中位隨訪9.7年后，兩組的DFS與OS差異仍無統(tǒng)計學意義。該研究提示，SLN微轉移的病人無需行ALND。對于SLN宏轉移，特別是1～2枚SLN陽性的病人，仍可豁免ALND。ACOSOG Z0011臨床研究[12]納入891例T1～T2期、臨床檢查腋窩淋巴結陰性、1～2枚SLN陽性的早期乳腺癌病人，所有病人均接受保乳手術聯(lián)合放療。10年隨訪結果顯示，SLNB后未行ALND的病人DFS及OS不低于行ALND的病人。紀念斯隆凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）參照Z0011結果證實這種情況下豁免ALND的可靠性[13]。 此外，EORTC 10981-22023 AMAROS臨床研究[14]評估腋窩放療（axillary radiation therapy,AxRT）是否可達到與ALND相似的效果。研究共納入1 425例臨床T1-2N0、但存在1～2枚SLN陽性的乳腺癌病人，分別行ALND和AxRT。10年隨訪顯示，兩組間腋窩復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義，DFS與OS差異也無統(tǒng)計學意義，且AxRT組淋巴水腫的發(fā)生率比ALND低。10年后AxRT組第2原發(fā)腫瘤發(fā)生率（包括對側乳房導管原位癌）高于ALND組，但絕對數相差仍很小。結果表明，對于SLN陽性的早期乳腺癌病人，AxRT替代ALND是一種安全的治療方法。

以上研究提示，對于SLN低轉移負荷的早期乳腺癌病人，包括微轉移及1～2枚宏轉移（淋巴結內存在1個以上直徑＞2 mm的腫瘤病灶），如行保乳手術聯(lián)合全乳放療，腋窩可不行ALND，同時腋窩也可不予放療；如行全乳切除，可行AxRT替代ALND，使更多腋窩淋巴結低轉移負荷的乳腺癌病人豁免ALND，提高生活質量。

此外，未來更值得關注的是，如能通過術前影像學檢查準確地篩選出腋窩淋巴結陰性的病人，是否可進一步豁免SLNB？正在進行的SOUND研究（NCT 02167490）和 INSEMA 研究（NCT 02466737）或許可回答這一問題，研究結果公布后可能改變目前的臨床實踐[15]。

腋窩淋巴結高轉移負荷下的SLNB

對于腋窩淋巴結轉移負荷較大的病人，直接行SLNB，其假陰性率較高。主要原因可能是真正的SLN隨著病程的進展，被腫瘤所占據，導致前哨淋巴通道發(fā)生改變。對于這部分病人，可通過新輔助化療實現(xiàn)腋窩降期，進而實施SLNB，豁免ALND。但新輔助化療并不能完全實現(xiàn)腋窩降期，可能會導致化療前陽性SLN中的轉移灶消失，后續(xù)非SLN仍存在轉移灶。另外，新輔助化療可能會破壞淋巴網的結構，使淋巴通道阻塞和纖維化，進而改變淋巴引流途徑，改變SLNB的定位，造成化療后SLNB假陰性率升高。因此，對于新輔助化療前腋窩淋巴結轉移負荷大而在化療后淋巴結轉為陰性的病人行SLNB需謹慎。ACOSOGZ1071研究[16]納入新輔助化療后接受SLNB+ALND的乳腺癌病人，單標記法SLNB假陰性率為20.3%，雙標記法假陰性率為10.8%；SLN檢出數為1~2枚時假陰性率為21.2%。雙染料法及SLN檢出數≥3枚時，SLNB假陰性率可降低到10%以下。SENTINA研究[17]納入1 737例乳腺癌病人。其中592例病人行新輔助化療后，臨床評估腋窩淋巴結由陽性轉為陰性，SLNB假陰性率為14.2%，SLN檢出數為1～2枚時假陰性率為21.8%，而當SLN檢出數為3～5枚時假陰性率可降至4.9%。核素和染料雙標記法示蹤SLNB的假陰性率為8.6%。此外，如能將轉移負荷較大的SLN全部標記出來，可進一步降低SLNB的假陰性率。Caudle等[18]開展一項靶向性ALND。該技術可使SLNB的假陰性率顯著降低。在新輔助化療前，將陽性淋巴結標記，在新輔助化療后將標記的淋巴結和SLN一并摘除，其假陰性率可降低至2.4%。

目前，使用雙標記法、SLN檢出數≥3枚及靶向性ALND是提高腋窩淋巴結轉移負荷高的病人新輔助化療后SLNB檢出率并降低假陰性率從而豁免ALND的重要途徑。目前正開展的NSABP B51/Radiation Therapy Oncology Group（RTOG）1304 試驗探索新輔助化療前cT1~3N1的乳腺癌病人（通過穿刺確診腋窩淋巴結狀態(tài)），化療后SLNB證實淋巴結陰性的病人，增加腋窩局部區(qū)域放療是否能達到更佳療效。ALLIANCE11-202試驗探討新輔助化療后SLN為ypN+（新輔助治療后淋巴結內有癌殘留）的病人不施行ALND，僅行區(qū)域放療，是否能獲得不低于ALND聯(lián)合放療的治療效果。這兩項研究結果公布后，必將給腋窩淋巴結轉移負荷高的病人帶來福音，進一步改善預后、提高生活質量。

值得關注的是，對于不同分子分型的乳腺癌，新輔助化療后腋窩淋巴結的病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率差異較大。對于HER2陽性和三陰型乳腺癌病人，新輔助化療后腋窩淋巴結pCR率較高，可能更易從新輔助化療后SLNB中獲益。對于Luminal型乳腺癌病人，新輔助化療后腋窩淋巴結pCR率較低。相對于新輔助化療后行SLNB，于化療前行SLNB，更利于病人豁免ALND。

總 結

隨著對腫瘤生物學行為認識的深入、乳腺癌綜合治療的發(fā)展及腋窩淋巴結處理理念的變遷，腋窩淋巴結的外科治療已從過去單一的治療手段轉變至目前的個體化綜合治療體系中，已逐漸完成從“巨創(chuàng)”到“微創(chuàng)”的過渡。SLNB在乳腺癌病人的個體化治療上已取得長足的進步，在減少病人術后并發(fā)癥及改善生活質量上帶來極大的獲益。通過術前對腋窩淋巴結的精準評估，根據腋窩淋巴結轉移負荷的大小選擇SLNB合適的時機及人群，爭取使越來越多的乳腺癌病人豁免ALND，不僅僅限于SLN陰性病人。隨著越來越多臨床試驗結果的公布，乳腺癌腋窩治療的模式將更趨完善，使病人最大限度的受益。