張超 劉冬梅

(1河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，河北 滄州 061001；2河北省滄州醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校)

急性中危肺栓塞指的是存在右心功能障礙和(或)心肌損傷但血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的患者，其短期死亡率為3%～15%〔1〕。消除血栓，緩解臨床癥狀，穩(wěn)定心肺功能，改善預(yù)后是其治療的關(guān)鍵〔2〕?？鼓委熓瞧渲饕委煼椒?。但單純抗凝治療不能直接溶解血栓，不能完全消除血栓帶來的影響，且治療后仍有較高的復(fù)發(fā)率〔3〕。最新指南指出血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定但超聲心動(dòng)圖檢查顯示右室壁運(yùn)動(dòng)障礙或右室擴(kuò)大的急性中危肺栓塞患者可應(yīng)用溶栓治療〔4〕。溶栓治療可短時(shí)間內(nèi)溶解血栓，降低肺動(dòng)脈壓，改善右心功能，但出血風(fēng)險(xiǎn)較高，因此存在爭議〔5〕。瑞替普酶是第三代溶栓藥物，治療心肌梗死的療效已得到確認(rèn)，但應(yīng)用于急性中危肺栓塞的治療，國內(nèi)外報(bào)道罕見。本研究旨在觀察瑞替普酶聯(lián)合低分子肝素鈉治療急性中危肺栓塞近期的安全性和有效性。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 收集2016年10月至2018年9月河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的急性中危肺栓塞患者80例?；颊邤?shù)據(jù)完整并且符合2015年《急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識(shí)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一〔6〕：(1)核素肺通氣 /灌注掃描結(jié)果高度可疑者；(2)螺旋CT/電子束CT或磁共振檢查發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈內(nèi)血栓直接證據(jù)；(3)肺動(dòng)脈造影檢查陽性，且有右心功能障礙和(或)心肌損傷，但無血流動(dòng)力學(xué)紊亂〔即體循環(huán)動(dòng)脈收縮壓(SBP)下降≥40 mmHg超過15 min或SBP<90 mmHg超過15 min，伴有終末器官灌注不足或需要使用升壓藥物〕。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除了慢性阻塞性肺疾病、肺間質(zhì)疾病、先天性心臟病、影響右心負(fù)荷的原發(fā)或繼發(fā)心血管疾病等病例?；颊呔鶡o溶栓及抗凝禁忌證。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組各40例。對(duì)照組男27例，女13例，年齡(59.1±14.3)歲，病程(3.1±1.7)d，體重指數(shù)(BMI)(25.7±4.1)kg/m2，收縮壓(109.1±10.7)mmHg，心率(106.7±8.4)次/min，呼吸(20.7±2.1)次/min。其中高血壓14例，糖尿病1例，冠心病5例，慢性阻塞性肺疾病6例，下肢靜脈血栓20例，既往靜脈栓塞史4例。觀察組男29例，女11例，年齡(57.8±12.5)歲，病程(3.4±1.3)d，BMI(27.1±3.9)kg/m2，收縮壓(111.7±9.1)mmHg，心率(105.1±9.1)次/min，呼吸(21.1±2.7)次/min。其中高血壓16例，糖尿病2例，冠心病6例，慢性阻塞性肺疾病4例，下肢靜脈血栓22例，既往靜脈栓塞史5例。兩組患者年齡、性別、BMI等一般臨床資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究經(jīng)過倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者均自愿參加本研究，并簽署知情書。

1.2治療方法 兩組患者均給予吸氧、維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡、鎮(zhèn)痛、止咳等常規(guī)治療。觀察組患者給予瑞替普酶(瑞通立，注射用瑞替普酶，18 mg/支，山東阿華生物藥業(yè)有限公司)18 mg溶于10 ml生理鹽水，靜推不少于2 min。低分子肝素鈉(克賽，賽諾菲藥業(yè)有限公司)0.1 mg/(kg·d)皮下注射，1次/12 h，華法林起使用量2.5 mg口服，1次/d，與低分子肝素重疊5～7 d，然后根據(jù)國際化標(biāo)準(zhǔn)值(INR)調(diào)整劑量，使INR維持在2.0～3.0。對(duì)照組采用低分子肝素鈉序貫華法林抗凝治療，用法同觀察組，兩組患者觀察隨訪90 d。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床表現(xiàn)評(píng)分 對(duì)患者的臨床癥狀及體征(呼吸困難、胸痛、咯血、暈厥、咳嗽、胸悶、心悸、頭暈、呼吸>20次/min、心率>100次/min、肺部啰音)進(jìn)行評(píng)估，每項(xiàng)存在，計(jì)1分；不存在，計(jì)0分。計(jì)算每位患者所有臨床癥狀及體征積分總和。

1.3.2實(shí)驗(yàn)室檢查 所有入選患者治療前及治療后24 h采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定血清腦鈉肽(BNP)、肌鈣蛋白(cTn)I水平。其中BNP參考值為0～100 pg/ml，cTnI參考值為0～0.4 ng/ml。

1.3.3超聲心動(dòng)圖檢查 通過超聲心動(dòng)圖評(píng)估右心功能，有下列任何1項(xiàng)者即診斷右心功能障礙：①室間隔異常運(yùn)動(dòng)；②右心室擴(kuò)張〔舒張末期右心室與左心室橫徑比(RV/LV)>0.9或舒張末期直徑>30 mm〕；③右心室運(yùn)動(dòng)不良；④肺動(dòng)脈收縮壓(PASP)>30 mmHg。記錄兩組患者平均住院時(shí)間。

1.3.4不良事件的發(fā)生率 從住院治療開始隨訪至治療后90 d，比較兩組患者死亡、血流動(dòng)力學(xué)紊亂，肺栓塞復(fù)發(fā)等不良事件的發(fā)生率，評(píng)估瑞替普酶的有效性。

1.3.5主要出血事件的發(fā)生率 根據(jù)心肌梗死溶栓治療(TIMI)出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)〔7〕，重度出血包括顱內(nèi)出血、心臟壓塞、大器官自發(fā)出血，血紅蛋白降低>50 g/L；輕度出血包括自發(fā)血尿，嘔血，可察覺出血，血紅蛋白降低>30 g/L；不明顯出血：血液丟失未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)。比較兩組患者在治療過程中出現(xiàn)的主要出血事件，評(píng)估瑞替普酶的安全性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床表現(xiàn)評(píng)分及平均住院時(shí)間比較 治療前，兩組的臨床表現(xiàn)評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組臨床表現(xiàn)評(píng)分較治療前明顯降低(P<0.05)，且明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。平均住院時(shí)間觀察組與對(duì)照組相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床表現(xiàn)評(píng)分及平均住院時(shí)間比較

與同組治療前比較:1)P<0.05，與對(duì)照組比較:2)P<0.05；表2同

2.2兩組血BNP、cTnI水平及右心功能比較 治療前，兩組BNP、cTnI、RV/LV、PASP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組BNP、cTnI、RV/LV、PASP較治療前明顯下降(P<0.05)，且明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清BNP、cTnI水平及右心功能比較

2.3兩組不良事件及出血事件的比較 隨訪至90 d時(shí)，兩組患者均無死亡，對(duì)照組患者有6例(15.0%)發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)紊亂，5例(12.5%)肺栓塞復(fù)發(fā)；觀察組患者無血流動(dòng)力學(xué)紊亂，1例(2.5%)肺栓塞復(fù)發(fā)。對(duì)照組患者血流動(dòng)力學(xué)紊亂發(fā)生率顯著高于觀察組(P<0.05)。兩組患者均無重度出血，觀察組患者輕度出血4例(10.0%，均為消化道出血)，不明顯出血8例(20.0%；鼻出血2例，牙齦出血3例，皮下瘀斑1例，穿刺點(diǎn)出血2例)；對(duì)照組患者輕度出血2例(5.0%；均為消化道出血)，不明顯出血2例(5.0%；牙齦出血2例)；觀察組患者不明顯出血發(fā)生率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。出血患者經(jīng)保守治療及調(diào)整藥物劑量后繼續(xù)治療，隨訪中未再出現(xiàn)上述癥狀。

3 討 論

急性肺栓塞是一種嚴(yán)重威脅人類生命的疾病，有著顯著的發(fā)病率和死亡率〔8〕。ESC指南〔9〕指出，一旦確診并且患者沒有任何禁忌證，就應(yīng)皮下注射低分子肝素抗凝治療。肝素是一種抗凝血?jiǎng)?，其功能是通過抗凝血酶依賴性機(jī)制使凝血酶和活化因子X失活。除抗凝治療外，還可以使用纖維蛋白溶解劑，但這并不是所有肺栓塞患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。纖維蛋白溶解劑是將患者的天然循環(huán)纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶的酶，它由組織纖溶酶原激活物、鏈激酶和尿激酶組成。組織纖溶酶原激活劑包括阿替普酶、瑞替普酶和替奈普酶等藥物。雖然肝素導(dǎo)致血栓大小被動(dòng)減少，但血栓溶解劑促進(jìn)纖維蛋白分子的水解〔10〕。有證據(jù)表明，在某些情況下，抗凝治療與溶栓治療相結(jié)合可以改善患者的預(yù)后〔11〕。本研究中，觀察組患者應(yīng)用瑞替普酶治療24 h后臨床癥狀迅速改善，PASP、RV/LV、BNP及cTnI水平明顯下降，平均住院時(shí)間縮短，與對(duì)照組相比有明顯差異。說明溶栓治療起效快，近期療效顯著。本研究結(jié)果表明溶栓治療可以在短時(shí)間內(nèi)溶解血栓，快速緩解癥狀。包括：減輕胸痛和呼吸困難，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，避免了機(jī)械通氣和升壓藥物的使用，并降低肺動(dòng)脈壓，改善右心功能，增加運(yùn)動(dòng)耐力，提高生存質(zhì)量〔12〕。持續(xù)性右心功能障礙與不良預(yù)后密切有關(guān)，與單獨(dú)抗凝治療相比，接受溶栓治療的急性中危肺栓塞患者在6個(gè)月的隨訪評(píng)估中右心功能障礙得到顯著改善〔2〕。因此，從長遠(yuǎn)來看，通過溶栓治療可以降低臨床惡化的風(fēng)險(xiǎn)。

瑞替普酶是第三代溶栓藥物，血漿半衰期較阿替普酶明顯延長，給藥方便，具有溶栓作用強(qiáng)，起效快，再通率高及不良反應(yīng)少等特點(diǎn)〔13〕。目前廣泛應(yīng)用于急性心肌梗死的治療。靜脈注射瑞替普酶治療急性肺栓塞，國內(nèi)報(bào)道較少，尚無統(tǒng)一方法。研究數(shù)據(jù)顯示，與全劑量溶栓相比，應(yīng)用低劑量溶栓藥物其出血并發(fā)癥要少得多，但效果相同〔14〕。本研究中觀察組病人使用18 mg瑞替普酶靜脈溶栓治療，隨訪至90 d時(shí)，兩組患者均無重度出血，輕度出血無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但觀察組不明顯出血事件增加，經(jīng)保守治療后好轉(zhuǎn)。說明安全性良好。Chen等〔15〕研究發(fā)現(xiàn)急性中危肺栓塞患者溶栓治療與抗凝治療相比，重度出血無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但非重度出血顯著增加。ESC指南〔9〕指出，溶栓治療可以考慮用于具有不良預(yù)后證據(jù)且可接受低出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的急性中危肺栓塞患者。因此，急性中危肺栓塞患者溶栓治療前應(yīng)通過超聲心動(dòng)圖和心肌標(biāo)志物(BNP、cTnI)評(píng)估右心功能和心肌損傷，進(jìn)一步危險(xiǎn)分層和評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)具有重要的臨床意義〔6〕。出血是溶栓治療的主要并發(fā)癥，無論是致命的還是輕微的。然而，避免這種結(jié)果的關(guān)鍵是使用較低劑量的溶栓劑，因其不會(huì)增加重度出血的風(fēng)險(xiǎn)，即使輕微出血增加，也是安全可控的〔5〕。

Sinha等〔16〕研究發(fā)現(xiàn)溶栓治療可以迅速溶解血栓，改善血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，恢復(fù)肺組織灌注，逆轉(zhuǎn)右心功能障礙，增加肺毛細(xì)血管血容量及降低復(fù)發(fā)率，但死亡率沒有顯著差異。在本研究中，溶栓的療效主要是通過降低肺動(dòng)脈壓力和改善右心功能來預(yù)防血流動(dòng)力學(xué)紊亂，通過患者癥狀的快速緩解也間接證明了這一點(diǎn)。如果急性中危肺栓塞患者在發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)紊亂時(shí)沒有得到嚴(yán)密的監(jiān)測和及時(shí)的治療，則預(yù)后會(huì)更差。因此，及時(shí)開始標(biāo)準(zhǔn)化的低劑量溶栓治療，而不是等待出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)紊亂時(shí)再補(bǔ)救性溶栓治療，則不良事件的風(fēng)險(xiǎn)將大大降低。

綜上所述，瑞替普酶聯(lián)合低分子肝素鈉治療急性中危肺栓塞安全，有效，能夠減少復(fù)發(fā)，縮短住院時(shí)間。但是本研究隨訪時(shí)間較短，且樣本量較少，應(yīng)關(guān)注患者遠(yuǎn)期預(yù)后，并應(yīng)進(jìn)一步研究確定瑞替普酶治療急性中危肺栓塞的最佳安全劑量。