周笑漪

（湖北省中醫(yī)院內(nèi)分泌科，武漢 430061）

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy, DN）是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致終末期腎病的首位致病因素和糖尿病致殘、致死的主要原因之一[1]。盡早干預(yù)和治療可延緩糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展，使大血管和微血管終點(diǎn)事件顯著降低。西格列汀是首個(gè)批準(zhǔn)用于臨床的二肽基肽酶（DPP）-4抑制劑，可有效改善T2DM患者空腹和餐后血糖，并改善β細(xì)胞功能[2]。本研究應(yīng)用西格列汀片聯(lián)合益氣養(yǎng)陰活血湯治療早期糖尿病腎病患者證屬氣陰兩虛夾瘀者，觀(guān)察其對(duì)早期DN患者證候療效及對(duì)Hcy、CysC和NLR的影響，為早期臨床干預(yù)和延緩糖尿病腎病進(jìn)展提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2017年1月－2018年10月湖北省中醫(yī)院內(nèi)分泌科門(mén)診接診的早期糖尿病腎病患者病例76例，按隨機(jī)數(shù)字法分為治療組和對(duì)照組，各38例。治療組，男20例，女18例；平均年齡（53.05±6.87）歲；平均病程（7.53±2.64）年；平均體質(zhì)量指數(shù)（25.32±2.86）kg/m2，合并高脂血癥者26人，合并高血壓者15人。對(duì)照組，男22例，女16例；平均年齡（54.23±7.50）歲；平均病程（6.86±3.08）年；平均體質(zhì)量指數(shù)（24.64±3.25）kg/m2；合并高脂血癥者23人，合并高血壓者17人。2組患者在性別、年齡、病程、體重指數(shù)及伴發(fā)病等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性?；颊呔炇鹬橥鈺?shū)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 2型糖尿病診斷符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。早期DN診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)Mogensen分期標(biāo)準(zhǔn)[3]，分期為3期。中醫(yī)辨證按照《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行方案）》[4]中氣陰兩虛的辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：倦怠乏力，氣短懶言，口渴喜飲。次癥：多食易饑，尿頻尿多，心悸失眠，五心煩熱，腰膝酸軟，視物模糊，肢體麻木或刺痛。舌脈：舌暗紅少津、苔薄、有瘀點(diǎn)或瘀斑，脈細(xì)數(shù)無(wú)力或沉澀。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）糖尿病急性并發(fā)癥，因其他原發(fā)疾病（如高血壓病、腎炎等）引起的蛋白尿，有嚴(yán)重心、腦、肝、胰疾患者；2）近期有腎損害作用藥物使用史者；3）妊娠或哺乳期婦女；4）不能配合治療或控制飲食者；5）未滿(mǎn)觀(guān)察期而中斷治療者。

1.4 方法 2組患者均予以糖尿病飲食與運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，合并高脂血癥者加用他汀類(lèi)調(diào)脂藥物，合并高血壓病者加用除ACEI/ARB類(lèi)型外降壓藥物。此外，對(duì)照組給予西格列汀100 mg，1次/d（Merck Sharp＆Dohme Ltd.，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20140095，規(guī)格：100 mg），治療組則在上述基礎(chǔ)上加用益氣養(yǎng)陰活血方治療。方藥組成：黃芪30 g，黨參 20 g，炒白術(shù) 15 g，茯苓 20 g，炙甘草 10 g，三七 3 g，丹參 10 g，川芎10 g，金櫻子10 g，芡實(shí) 10 g，砂仁6 g，陳皮10 g，便秘者加用大黃6 g，水腫者加豬苓、車(chē)前子各10 g，2次/d，并根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果停用原有藥物或調(diào)整原有降糖藥物的劑量。療程為8周。

1.5 觀(guān)察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 分別于治療前后應(yīng)用日立-7600全自動(dòng)生化儀檢測(cè)患者的血生化指標(biāo)、空腹及餐后2 h血糖、HbA1c、尿微量白蛋白、Hcy和CysC，并用全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀檢測(cè)同一血液樣本血液分析，計(jì)算NLR。臨床癥狀參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]進(jìn)行評(píng)估。包括多食易饑、口渴喜飲、小便頻多、大便干燥、倦怠乏力、氣短懶言、心煩、手足心熱、肢體麻木、視物模糊等。根據(jù)癥狀輕、中、重度分別記為0、1、2分。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，采用t檢驗(yàn)或配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后FBG、PPBG、TC、TG、LDL-c和Scr水平變化比較 見(jiàn)表1。

2.2 2組治療前后m-Alb、Hcy、CysC和NLR水平變化比較 見(jiàn)表2。

2.3 2組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較 見(jiàn)表3。

表1 2組治療前后FBG、PPBG、TC、TG、LDL-C、Scr變化比較（， n = 38）

表1 2組治療前后FBG、PPBG、TC、TG、LDL-C、Scr變化比較（， n = 38）

注：與治療前比較，# P＜0.05

組 別時(shí) 間FBG/（mmol/L）PPBG/（mmol/L）TC/（mmol/L）TG/（mmol/L）LDL-C/（mmol/L）Scr/（μmol/L）對(duì)照組 治療前 9.13±1.68 11.07±1.51 6.80±1.80 1.59±0.10 3.50±0.90 103.52±10.90治療后 6.52±1.05# 7.73±0.87# 5.26±2.06# 1.44±0.15# 1.95±1.22# 100.26±10.31#治療組 治療前 8.90±1.67 11.21±1.27 6.95±1.68 1.64±0.14 3.67±1.06 105.23±12.61治療后 6.24±0.95# 7.95±0.93# 5.08±1.86# 1.41±0.26# 1.86±1.08# 102.02±12.28#

表2 2組治療前后m-Alb、Hcy、CysC和NLR水平變化比較（ ，n = 38）

表2 2組治療前后m-Alb、Hcy、CysC和NLR水平變化比較（ ，n = 38）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

組 別 時(shí) 間 M-Alb/（mg/L） Hcy/（umol/L） CysC/（mg/L） NLR對(duì)照組 治療前 194.7±27.1 30.39±8.46 1.60±0.50 2.06±0.45治療后 172.0±22.3# 21.38±6.46 1.49±0.38# 1.81±0.39#治療組 治療前 189.0±28.1 28.69±7.60# 1.55±0.49 2.15±0.47治療后 167.1±23.5# 18.57±4.37#△ 1.29±0.42#△ 1.63±0.31#△

表3 2組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較（ ，n = 38） 分

表3 2組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較（ ，n = 38） 分

注：與對(duì)照組比較，# P＜0.05

組 別 治療前 治療后對(duì)照組 17.66±1.72 11.83±1.59治療組 17.79±1.93 10.75±1.59#

2.4 不良反應(yīng) 2組患者在治療期間均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

DN是糖尿病微血管并發(fā)癥中致死率較高的疾病之一，微量蛋白尿是早期DN的臨床標(biāo)志，如不控制會(huì)繼而出現(xiàn)大量蛋白尿和腎小球?yàn)V過(guò)率降低[7]。研究顯示，糖尿病的進(jìn)展與白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子、Hcy和CysC等多個(gè)細(xì)胞因子介導(dǎo)的慢性炎癥密切相關(guān)，高同型半胱氨酸血癥是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[8]，且與慢性腎臟病[9]和糖尿病微血管并發(fā)癥相關(guān)[10]。胱抑素C（CysC）是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員，它分子量低，幾乎完全由腎小球?yàn)V過(guò)且腎小管上皮細(xì)胞不分泌亦不重吸收，能預(yù)測(cè)腎損害[11]和腎功能恢復(fù)程度[12]，且診斷敏感度高于血清肌酐（Scr）[13]，能較準(zhǔn)確地反映腎小球?yàn)V過(guò)率[14]。NLR是近年來(lái)備受關(guān)注的一個(gè)指標(biāo)，多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)其較之CRP、IL-6、TNF-α對(duì)亞臨床炎癥和內(nèi)皮功能異常更具預(yù)測(cè)價(jià)值[15]，是預(yù)測(cè)早期糖尿病腎病的可靠指標(biāo)[16]。Hcy、CysC和NLR在臨床上均具有價(jià)格低廉、檢測(cè)方便、容易獲得等多個(gè)優(yōu)點(diǎn)。

西格列汀是二肽基肽酶（DPP-4）抑制劑，通過(guò)抑制關(guān)鍵酶DPP-4來(lái)阻止腸促胰素的降解，使胰高血糖素樣多肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素樣多肽（GIP）濃度升高，GLP-1發(fā)揮抑制胰島α細(xì)胞增生和促進(jìn)β細(xì)胞增殖及分化雙重作用[17]，從而促進(jìn)胰島素分泌，改善血糖。此外，西格列汀可抑制血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）和細(xì)胞間黏附分子（ICAM-1）的生成，減弱腎臟組織內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，具有延緩糖尿病腎病進(jìn)展和阻止腎功能惡化的作用[18-19]。

DN屬于中醫(yī)“消渴”“下消”范疇，消渴癥初起燥熱傷陰，耗津傷液，血滯脈澀，而至瘀血內(nèi)停；氣虛鼓動(dòng)無(wú)力，則血行不利至瘀；病程遷延，陰損及陽(yáng)，陽(yáng)虛血脈寒凝，終至血瘀。故早期糖尿病腎病的病機(jī)是氣陰兩虛、腎虛血瘀為主[20]，如病程日久，損陰及陽(yáng)，則會(huì)腎陽(yáng)衰微，濁毒內(nèi)蘊(yùn)[21]。因此，早期干預(yù)和治療極為重要，治法當(dāng)以益氣養(yǎng)陰活血[22]。研究表明，益氣養(yǎng)陰活血法能夠有效改善糖尿病患者血糖水平、延緩病情進(jìn)展[23]。益氣養(yǎng)陰活血湯中，重用黃芪，味甘微溫，健脾補(bǔ)中、益氣固表、升陽(yáng)舉陷，兼可利水消腫，黨參甘平微酸，補(bǔ)中益氣，養(yǎng)血生津，與黃芪合用，以增其補(bǔ)益之功，共為君藥；白術(shù)苦溫，茯苓甘淡，二者相協(xié)共為臣藥，可健脾滲濕，利水消腫，增強(qiáng)脾胃運(yùn)化之氣；加用川芎、丹參、三七活血化瘀，改善高凝狀態(tài)，防止血栓形成；金櫻子、芡實(shí)固精止瀉，益腎縮尿；砂仁、陳皮理氣消脹，防滋膩礙胃；以上諸藥為佐藥，甘草調(diào)和諸藥以為使。數(shù)藥合用，共奏健脾益氣、滋陰補(bǔ)腎、活血化瘀之功效。

本研究將西格列汀和益氣養(yǎng)陰活血湯聯(lián)用，觀(guān)察其對(duì)早期糖尿病腎病療效及對(duì)炎癥指標(biāo)的影響。結(jié)果表明，聯(lián)合用藥患者中醫(yī)證候評(píng)分顯著優(yōu)于單藥組。2組患者血糖、血肌酐、血脂、尿微量白蛋白以及炎癥標(biāo)志物均較治療前顯著改善，但聯(lián)合組Hcy、CysC和NLR均優(yōu)于單藥組，提示中藥聯(lián)合西格列汀治療早期糖尿病腎病具有增效作用，能顯著降低Hcy、CysC和NLR水平，減輕炎癥反應(yīng)和降低腎小球高濾過(guò)，且不影響用藥安全，值得臨床推薦使用。本研究的局限性在于樣本量較少和觀(guān)察時(shí)間較短，尚需進(jìn)一步大樣本、多中心試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。