文/唐劍 通訊作者/姚鵬

無菌醫(yī)療器械是一種無活微生物的產(chǎn)品。當(dāng)醫(yī)療器械必須以無菌的形式提供時(shí)，在其滅菌前應(yīng)將各種非預(yù)期的微生物污染降至最低。滅菌的目的就是滅活微生物，將非無菌產(chǎn)品轉(zhuǎn)變?yōu)闊o菌產(chǎn)品。滅菌過程作為無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)的特殊過程，是醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中需要定期驗(yàn)證和重點(diǎn)控制的過程[1]。環(huán)氧乙烷滅菌是醫(yī)療器械領(lǐng)域最常用的滅菌方法之一，目前大多數(shù)無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)普遍采用環(huán)氧乙烷滅菌。本人自擔(dān)任醫(yī)療器械GMP檢查員工作以來，參與過多次無菌醫(yī)療器械GMP現(xiàn)場檢查，現(xiàn)將本人近年來參與的現(xiàn)場檢查中與環(huán)氧乙烷滅菌控制方面的監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)分析總結(jié)如下。

1.環(huán)氧乙烷滅菌方法簡析

環(huán)氧乙烷（EO）是一種烷化劑，穿透力強(qiáng)，可穿透絕大多數(shù)包裝材料和聚合材料。廣泛認(rèn)同的成分包括純EO和EO與二氧化碳或氮?dú)獾幕旌衔铩？蓱?yīng)用于大多數(shù)不耐高溫、不耐濕的包裝材料和生物醫(yī)用高分子材料的滅菌，被認(rèn)為是一種滅菌效果最好的化學(xué)滅菌劑，可殺死所有微生物包括細(xì)菌以及芽孢[2]。但是，EO屬于有毒、易燃、易爆物質(zhì)，因此，在使用時(shí)要格外的小心。以下對(duì)EO滅菌的優(yōu)缺點(diǎn)做一簡要梳理，參見表1。

2.無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)滅菌控制常見缺陷分析及監(jiān)管要點(diǎn)梳理

2.1 滅菌控制常見不符合項(xiàng)特征及其判定依據(jù)

通過對(duì)2017～2018年來筆者實(shí)際參與的及從各地藥監(jiān)部門公開的共計(jì)40余家無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)GMP檢查結(jié)果進(jìn)行匯總，調(diào)取其中與EO滅菌控制有關(guān)的不符合項(xiàng)，依據(jù)國家藥監(jiān)局規(guī)范性文件及相關(guān)法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)各個(gè)不符合項(xiàng)按照特征類型及判定依據(jù)進(jìn)行歸類合并，最終形成滅菌確認(rèn)、倉儲(chǔ)管理、滅菌過程控制、滅菌殘留控制、文件管理、設(shè)備管理、人員管理、銷售管理、采購管理、留樣管理10大方面的共性缺陷表（表2），從中可以看出，EO滅菌控制的常見共性缺陷數(shù)量眾多，分布廣泛，涵蓋了采購、生產(chǎn)、檢驗(yàn)、倉儲(chǔ)、銷售的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系全流程。反映出生產(chǎn)企業(yè)相關(guān)從業(yè)人員對(duì)于近年來國家藥監(jiān)局發(fā)布的配套指導(dǎo)原則、指南及相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)具體要求的正確理解上還存在較大偏差，在執(zhí)行上仍有很大改進(jìn)空間（表2）。

2.2 共性缺陷類型占比分析

表1 EO滅菌的優(yōu)缺點(diǎn)

表2 EO滅菌控制共性缺陷表

類型 常見共性缺陷 判定依據(jù)文件管理已作廢制度文件和作業(yè)指導(dǎo)書未明確標(biāo)識(shí)。文件記錄表單無編號(hào)。記錄中無操作人、復(fù)核人簽字。記錄表單未按照規(guī)定程序進(jìn)行審批。缺少相關(guān)程序文件及作業(yè)指導(dǎo)書，例如未對(duì)滅菌放行中常規(guī)控制的外部挑戰(zhàn)裝置的制作進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化并制定SOP《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第五十六條《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》4.2.4、4.4.2、4.4.3設(shè)備管理設(shè)備組件功能失效仍在使用，未進(jìn)行維修。滅菌柜相連管道無標(biāo)識(shí)。設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)記錄中記載的保養(yǎng)頻次和項(xiàng)目與設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程中的規(guī)定不一致。滅菌柜的計(jì)量設(shè)備未標(biāo)明有效期《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第十九條、第二十條人員管理未對(duì)關(guān)鍵崗位人員如滅菌操作人員勝任工作能力進(jìn)行年度考核或評(píng)估。未提供部分滅菌操作人員、組裝操作人員體檢報(bào)告《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第十條《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄無菌醫(yī)療器械》2.1.3銷售管理銷售記錄無文件編號(hào)，記錄滅菌批號(hào)信息與滅菌批號(hào)規(guī)定不一致，未記錄購貨單位聯(lián)系信息。部分未記錄滅菌批號(hào)、生產(chǎn)批號(hào)、滅菌失效期《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第六十二條《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》9.1.2企業(yè)委托環(huán)氧乙烷滅菌協(xié)議書已過期 《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》6.5.2留樣管理 每個(gè)滅菌批實(shí)際留樣數(shù)量與留樣管理規(guī)定不一致 《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第六十一條采購管理

進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)可看出，滅菌控制常見共性缺陷數(shù)量多達(dá)53種，其中以滅菌確認(rèn)、倉儲(chǔ)管理、滅菌過程控制3個(gè)方面的共性缺陷數(shù)量最多，占比分別為26%、19%和17%，三者合計(jì)占比達(dá)到了62%（圖1）。一方面反映出生產(chǎn)企業(yè)對(duì)滅菌設(shè)備的系統(tǒng)設(shè)計(jì)、安裝和驗(yàn)證方面經(jīng)驗(yàn)的嚴(yán)重不足，過分依賴供應(yīng)商；另一反面也反映出滅菌操作人員缺乏系統(tǒng)培訓(xùn)，在按照法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)要求制定適合本企業(yè)產(chǎn)品的滅菌工藝文件、操作規(guī)程、檢驗(yàn)規(guī)程，并嚴(yán)格按照文件要求進(jìn)行記錄方面意識(shí)薄弱，能省就省，成為滅菌安全性和有效性的隱患。

圖1 環(huán)氧乙烷滅菌控制共性缺陷數(shù)量及占比分布圖

2.3 滅菌控制GMP監(jiān)管要點(diǎn)梳理

根據(jù)以上常見共性缺陷的分析，結(jié)合本人實(shí)際檢查經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)針對(duì)無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的滅菌控制環(huán)節(jié)，總結(jié)出以下7條監(jiān)管要點(diǎn)：

（1）人員：滅菌控制相關(guān)崗位操作人員和檢驗(yàn)人員是否經(jīng)過專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)，是否具備實(shí)際操作技能，是否按規(guī)定進(jìn)行定期體檢。

（2）設(shè)施：滅菌車間是否設(shè)置在專用房間內(nèi)，是否有相應(yīng)的安全、通風(fēng)和排毒設(shè)施；EO存儲(chǔ)區(qū)域是否獨(dú)立和通風(fēng)；解析是否在獨(dú)立的柜室或房間內(nèi)進(jìn)行。

（3）設(shè)計(jì)開發(fā)：是否進(jìn)行了滅菌確認(rèn)，包括安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)；是否對(duì)再確認(rèn)啟動(dòng)的條件和周期進(jìn)行了文件規(guī)定；滅菌確認(rèn)報(bào)告中是否規(guī)定了滅菌參數(shù)和無菌保證水平、滅菌產(chǎn)品的呈現(xiàn)形式、產(chǎn)品的裝載模式、解析的條件、產(chǎn)品的初始污染菌和微粒污染的可接受水平，微生物性能驗(yàn)證中是否對(duì)生物指示劑枯草桿菌芽孢放置分布進(jìn)行了規(guī)定。

（4）文件控制：是否制定批號(hào)管理文件，并對(duì)生產(chǎn)批號(hào)和滅菌批號(hào)的組批方式進(jìn)行規(guī)定；文件是否都有審核人和批準(zhǔn)人簽字，記錄是否都有操作人員和復(fù)核人員簽字。

（5）生產(chǎn)管理：滅菌記錄中是否完整記載每批產(chǎn)品的滅菌參數(shù)（滅菌溫度、相對(duì)濕度、EO暴露時(shí)間、EO濃度等）、有關(guān)設(shè)備編號(hào)、滅菌日期、操作人員與復(fù)核人員簽名。

（6）質(zhì)量控制：是否明確EO滅菌殘留量的控制水平及檢驗(yàn)方法，是否具備EO殘留量的檢驗(yàn)?zāi)芰Σ匆?guī)定進(jìn)行檢驗(yàn)；滅菌設(shè)備上的計(jì)量器具、滅菌前后用到的檢驗(yàn)設(shè)備是否按規(guī)定進(jìn)行了定期校驗(yàn)并處于有效期內(nèi)。

（7）銷售：銷售記錄表單中是否完整記載產(chǎn)品名稱、規(guī)格型號(hào)、數(shù)量、批號(hào)、有效期、購貨單位名稱、地址、聯(lián)系方式。

以上要點(diǎn)基本覆蓋了政府監(jiān)管人員最常關(guān)注的現(xiàn)場檢查切入點(diǎn)，通過這些切入點(diǎn)，監(jiān)管人員可以更高效地發(fā)現(xiàn)滅菌控制環(huán)節(jié)的主要問題，并通過一系列溯源實(shí)現(xiàn)對(duì)整個(gè)生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的全面監(jiān)督檢查。

3.討論

2018年是醫(yī)療器械GMP全面鋪開的元年，也是醫(yī)療監(jiān)管加強(qiáng)加嚴(yán)的關(guān)鍵之年。無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)作為近幾年醫(yī)療器械GMP“飛檢”的重災(zāi)區(qū)，越來越受到關(guān)注。對(duì)于無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，滅菌控制往往是無法回避也是需要重點(diǎn)研究的系統(tǒng)工程。通過本文的分析和研究，我們從監(jiān)管的角度梳理出了無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)與滅菌控制有關(guān)的10大方面53種常見共性缺陷，并總結(jié)出7大監(jiān)管要點(diǎn)。對(duì)于生產(chǎn)企業(yè)從業(yè)人員，通過對(duì)這些共性缺陷及其判定依據(jù)的詳細(xì)了解，加上對(duì)以上監(jiān)管要點(diǎn)的認(rèn)真掌握，日常再配合法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)照學(xué)習(xí)自查自糾，便可以快速提升企業(yè)的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理水平。而對(duì)于政府監(jiān)管人員，系統(tǒng)了解法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的判定準(zhǔn)則，掌握滅菌控制常見共性缺陷的特征，也將有利于統(tǒng)一判定尺度，提升檢查效率。