郭清
山東齊都藥有限公司 山東臨淄 25540
大容量注射液俗稱大輸液(Large Volume Parenteral,LVP),通常是指容量大于等于50ml并直接由靜脈滴注輸入體內(nèi)的液體滅菌制劑。近年來,中國大型輸液制造業(yè)取得了穩(wěn)定健康的發(fā)展。為了通過新的GMP認證和各種出口認證,主要制造商增加了新舊工廠改造項目的數(shù)量。同時,大量輸液的生產(chǎn)對無菌,非熱源和高純度的要求非常嚴格。因此,大型輸液車間的工藝設(shè)計已成為項目準備和認證全過程的重要組成部分。
根據(jù)不同類型的包裝,大輸液產(chǎn)品可分為三種類型:玻璃瓶輸液,軟袋輸液和塑料瓶輸液。目前,市場對塑料瓶和軟袋輸液產(chǎn)品的需求正在增加。因此,大輸液設(shè)計項目的發(fā)展方向也正朝著這兩個方面發(fā)展。這三種產(chǎn)品的大輸液工藝主線基本相同,主要工藝有濃配-稀配-灌裝-滅菌-燈檢-外包,產(chǎn)品主要差異存在于包裝的設(shè)計方面。藥物與內(nèi)包裝材料直接接觸,因此對內(nèi)包材的制造和清潔過程中對清潔度有很高的要求,因此在工藝設(shè)計過程中必須為不同的內(nèi)包裝選擇相對適當?shù)那鍧嵍萚1]。在設(shè)計過程中,要認真對待設(shè)備設(shè)施和車間的清洗效果,找到合理有效的清洗消毒方法,制定標準化的清潔SOP,培訓(xùn)操作人員,確保清洗效果。在玻瓶灌注生產(chǎn)線中的鋁蓋的清潔和滾動中,鋁蓋在清潔和封蓋過程中經(jīng)常產(chǎn)生許多精細的鋁屑。這些鋁屑散落在車間,如果處理不當可能會受到影響環(huán)境,所以在車間設(shè)計中要考慮這個問題,并采取相應(yīng)的解決方案。
在大輸液生產(chǎn)過程中,配制和灌裝的過程通常在清潔區(qū)域進行,其他過程可在普通區(qū)域進行。在進行大型輸液車間的工藝布局時,應(yīng)根據(jù)工藝順序優(yōu)先進行順序布局,從而減少不同物流的交叉污染。人流物流流道分離,工廠的密封性能到位,并定期檢查。例如,應(yīng)該有效使用一般區(qū)域連接到外部世界的門口的防鼠板,空氣幕機和紫外線設(shè)施,并且進入清潔區(qū)域的緩沖室和轉(zhuǎn)移窗口應(yīng)該是為正確使用對相關(guān)人員進行培訓(xùn),清潔區(qū)域灌封崗位還應(yīng)安裝在線懸浮顆粒檢測裝置,以更好地檢測制藥環(huán)境。進入潔凈區(qū)域的原輔物料包裝應(yīng)嚴格清潔和消毒。應(yīng)該有時時監(jiān)控清潔區(qū)域內(nèi)溫度,濕度和壓力差的檢測設(shè)施。一般區(qū)域當同一個車間同時安排多條生產(chǎn)線時,應(yīng)在設(shè)計中考慮集中式模塊化布置,以節(jié)省空間,便于管理。
大輸液生產(chǎn)過程需要最小化藥物的暴露。因此,從原料稱量到配制到灌裝過程的封閉系統(tǒng)設(shè)計是大型灌注生產(chǎn)的發(fā)展趨勢。配制和灌裝過程已在中國實現(xiàn)封閉運營。目前,主要的曝光工藝是在原料的稱重和輸送中。
國產(chǎn)制備罐的混合形式大多是攪拌的。攪拌形式易于加工且成本低。但是,攪拌角度太大,難以清潔,密封不嚴格,容易發(fā)生液體污染,液體分布層要求高[2]。底部磁力攪拌是歐洲灌注工業(yè)中常用的一種,易于清潔,節(jié)省空間,無污染,節(jié)能。因此,混合罐在工藝設(shè)計中是優(yōu)選的。制備系統(tǒng)的布局也基于全自動CIP和SIP的原理,減少了管道和設(shè)備的死角,保證了藥品的質(zhì)量。
水浴滅菌器是滅菌系統(tǒng)的核心設(shè)備,間歇式過熱浴滅菌器目前被大型灌注制造商廣泛使用。國內(nèi)設(shè)備技術(shù)成熟,可以滿足CGMP和EUGMP的要求。發(fā)達國家的尖端技術(shù)是水封式連續(xù)滅菌柜。該設(shè)備實現(xiàn)連續(xù)滅菌生產(chǎn),殺菌效果好,質(zhì)量穩(wěn)定,自動化程度高。國內(nèi)企業(yè)使用較少,處于推廣階段。
大型輸液生產(chǎn)設(shè)備的規(guī)模通常很大。這些大型設(shè)備通常難以進入工廠,尤其是必須整體運輸和安裝的水浴消毒器。因此,為了解決這些問題,車間的跨度可以設(shè)計為7.5~9m的距離,其他跨距可以根據(jù)工藝布局的具體情況進行調(diào)整。4.2層高要求
大型輸液車間的高度受多方面影響。一般來說,車間的清潔區(qū)域占地面積較大,排氣和除濕室相對較大,因此需要HVAC專業(yè)人員在天花板上安裝大量的通風(fēng)管道[3]。根據(jù)項目布局,風(fēng)管的凈高度通常在1.3米左右。該裝置的形狀尺寸較大,特別是在水浴消毒室和配料(準備)中,裝置占用的面積相對增大,因此天花板高度相對較高,通常在3.3米以上。工藝管道和其他管道在建造時的空間要求相對較低。但是,為了保證生產(chǎn)的安全,還要注意這個問題,所以管道空間的凈高度一般在75cm左右??紤]到這三個因素,可以知道大輸液生產(chǎn)區(qū)域的凈高度要求約為5.5m,因此在大型輸液車間的設(shè)計中理想的層高為6.6m。
在車間布局中,需要一個15米×7米的水浴消毒器??紤]到運輸軌道和空車位,水浴消毒室需要占地面積約35m×22m。外包房需要兩套全自動外包線和包裝材料臨時存放區(qū),面積約26m×23m。此外,填充和配料等清潔區(qū)域占地面積較大,約為35m×18m??紤]到這些因素,大型灌注生產(chǎn)車間在設(shè)計過程中的尺寸要求約為98m×20m。在確定店鋪規(guī)模時,應(yīng)根據(jù)具體情況進行。
為了更好地促進中國大型輸液制造業(yè)的發(fā)展,改善大型輸液車間的工藝設(shè)計非常重要。結(jié)合實際情況,簡要介紹了大型輸液車間的工藝和布局,并簡要介紹了工藝設(shè)計的影響因素和要求。