高帆

天津紅日藥業(yè)股份有限公司 天津 301700

仿制藥合格評(píng)定管理是中國(guó)為保護(hù)人民用藥安全，提高仿制藥質(zhì)量而開展的質(zhì)量改進(jìn)項(xiàng)目。對(duì)于公司而言，盡早通過一致性評(píng)估意味著在市場(chǎng)布局中獲得第一手優(yōu)勢(shì)并幫助搶占市場(chǎng)地位。自2012年第一次提案和第一批仿制藥于2017年12月通過評(píng)估以來，一致性評(píng)價(jià)政策體系不斷完善，評(píng)價(jià)工作逐步完善。但是，在實(shí)踐過程中，評(píng)價(jià)方法的分類管理的政策邊界模糊不清，導(dǎo)致一致性評(píng)價(jià)方法的選擇路徑不明確，不能指導(dǎo)企業(yè)很好地開展工作。因此，本文對(duì)仿制藥的一致性評(píng)價(jià)方法進(jìn)行了深入的研究，并結(jié)合我國(guó)一致性評(píng)價(jià)的演化和評(píng)價(jià)方法，為合理評(píng)價(jià)一致性評(píng)價(jià)方法提供了決策參考。2016年，中國(guó)通過了仿制藥質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。通過評(píng)估準(zhǔn)備上市的新藥和仿制藥的質(zhì)量和功效，我們可以在達(dá)到一致性原則后批準(zhǔn)它們。

1 仿制藥一致性評(píng)價(jià)概述

與商業(yè)藥物相比，仿制藥在組成，活性，醫(yī)療用途甚至功效方面非常相似。因此，在一致性評(píng)價(jià)過程中，不僅要與標(biāo)準(zhǔn)藥物保持高度一致性，確保營(yíng)銷，還要做好原藥和商品藥品的一致性檢驗(yàn)，并加以利用。作為臨床原藥的替代品，作為一致性評(píng)價(jià)的依據(jù)。與原藥相比，該仿制藥具有技術(shù)難度大，成本低，見效快。它可以在沒有長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)周期的情況下投入使用，對(duì)提高國(guó)家醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)水平，挽救人民生命具有重要意義[1]。仿制藥的一致性評(píng)價(jià)可以降低醫(yī)療費(fèi)用，也可以評(píng)價(jià)其療效，應(yīng)用環(huán)境和可靠性，對(duì)提高國(guó)家醫(yī)療衛(wèi)生發(fā)展水平具有重要意義。目前，日本，美國(guó)等國(guó)家已經(jīng)建立了較為完善的仿制藥整合評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，通過法律手段限制了評(píng)審過程，提高了藥品管理質(zhì)量，促進(jìn)了藥品楊業(yè)的穩(wěn)定快速發(fā)展。

2 我國(guó)仿制藥的發(fā)展現(xiàn)狀

中國(guó)的仿制藥一致性評(píng)估正處于快速發(fā)展階段。在這個(gè)階段，它主要由幾個(gè)基本原則管理和約束。確保仿制藥成分的一致性是最關(guān)鍵的部分，藥物成分的一致性包括規(guī)格，功效和途徑的一致性。在評(píng)價(jià)過程中，世界可以使用模仿和原始藥物比較方法來確保生物效率，這是一致性評(píng)價(jià)的主要技術(shù)手段。鑒于中國(guó)藥品管理方法的相關(guān)要求，仿制藥的基本評(píng)價(jià)原則是藥品的特性。該身份包括許多方面，例如藥物成分，藥效學(xué)和藥物遞送途徑。通路的比較確保了兩種藥物的質(zhì)量高度一致，這是減少臨床副作用和提高醫(yī)療安全性的主要途徑。此外，生物效應(yīng)的一致性主要包括機(jī)體代謝和作用機(jī)制，這將影響實(shí)際的臨床效果。只有不產(chǎn)生新的副作用和其他類型的反應(yīng)才能確保仿制藥能夠完全取代原始研究。該藥物用于治療相應(yīng)的疾病。然而，在大多數(shù)情況下，仿制藥與原始藥物會(huì)有一些差異。這種差異的發(fā)生主要受以下因素影響：首先，雖然藥物的處方成分接近或相同，但最初的研究藥物經(jīng)過了幾輪的研究和開發(fā)，工藝流程和臨床使用環(huán)境在研發(fā)過程中發(fā)生了很大的變化。因此，實(shí)際應(yīng)用過程存在一定差異是比較的正常的；其次，中國(guó)在制定通用標(biāo)準(zhǔn)方面存在一定的片面性，缺乏比較研究，因此存在差異；再次，中國(guó)的仿制藥研究基礎(chǔ)薄弱，許多研究都被模仿而不是完全復(fù)制，因此實(shí)際的臨床療效往往與原藥無法比較。

3 存在的問題及思考

（1）最初的研究購(gòu)買問題。指用于評(píng)價(jià)仿制藥的質(zhì)量和功效的參考藥物，通常是仿制藥的對(duì)象，例如原始藥物或國(guó)際公認(rèn)的相同類型的藥物。參考制劑應(yīng)為配方合理，質(zhì)量穩(wěn)定，療效確切的藥物[2]。原研究藥物是指首批獲準(zhǔn)上市的國(guó)內(nèi)外首批藥品，具有完整，充足的安全性和有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)。國(guó)際公認(rèn)的相同類型的藥物是已被批準(zhǔn)在歐盟，美國(guó)和日本銷售的仿制藥，并已獲得參考制劑的地位。雖然指導(dǎo)更清楚，但實(shí)際上存在一些不完全合格的參考文獻(xiàn)的問題。

（2）溶出曲線與原研品一致性問題。根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的要求，仿制藥和原藥在劑型，規(guī)格，給藥途徑，安全性，質(zhì)量和生物利用度方面必須保持一致。然而，原研究公司通常只公布其處方中使用的輔料類型，并沒有公開輔料的用量，這給仿制藥的研發(fā)帶來了一定的困難。在一致性評(píng)估研究中，強(qiáng)調(diào)了pre-BE（體外生物等效性），IVIVC（體內(nèi)和外源相關(guān)性），PBPK（基于生理模型的藥代動(dòng)力學(xué)）和其他技術(shù)的應(yīng)用，并提出了仿制藥。一致性評(píng)估研究策略。逆向工程技術(shù)的使用可以有效地解決這個(gè)問題，使得仿制藥可以與原藥一樣使用，從而提高仿制藥的質(zhì)量。逆向工程技術(shù)已廣泛應(yīng)用于國(guó)外仿制藥的開發(fā)[3]。

日本藥品質(zhì)量再評(píng)價(jià)項(xiàng)目的實(shí)施機(jī)構(gòu)主要包括厚生勞動(dòng)?。∕HLW），原研究企業(yè)，國(guó)家藥品和食品衛(wèi)生研究所（NIHS）和仿制藥公司。厚生勞動(dòng)?。核幬锉O(jiān)督的主要機(jī)構(gòu)是藥品質(zhì)量再評(píng)價(jià)項(xiàng)目的中心部門。負(fù)責(zé)建立質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)專家組，初步制定參與評(píng)價(jià)的仿制藥品種；制定“醫(yī)藥質(zhì)量信息收集”（又稱橙皮書），發(fā)布有效成分，部分理化性質(zhì)和藥物制劑。型號(hào)和規(guī)格，藥物制造商，溶出度測(cè)試參數(shù)，4種標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線，配方的溶出度測(cè)試質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。原研究藥物公司：初步制備相關(guān)品種的溶出度試驗(yàn)方法，并給出四種不同pH溶出介質(zhì)的溶出曲線作為參考。

（3）BE生物等效性測(cè)試成本，企業(yè)是否能承受，不會(huì)影響創(chuàng)新成本；試驗(yàn)場(chǎng)地和資源不足；如果發(fā)布，新的測(cè)試基礎(chǔ)可以快速標(biāo)準(zhǔn)化，數(shù)據(jù)可靠。

（4）同時(shí)，對(duì)于研究所用的工具，以及在人員和資金上是否都能得到保障。

（5）在多個(gè)項(xiàng)目同時(shí)進(jìn)行時(shí)，就要做好各部門之間的協(xié)作工作，才能使得項(xiàng)目的完成。

4 仿制藥一致性評(píng)價(jià)與政策實(shí)施

4.1 制定合理的標(biāo)準(zhǔn)

合理的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)是確保仿制藥一致性評(píng)估的基礎(chǔ)和前提。根據(jù)藥品種類的分類和推廣以及標(biāo)準(zhǔn)的制定，可以有效提高對(duì)仿制藥一致性評(píng)價(jià)的科學(xué)評(píng)價(jià)。在口服固體制劑的評(píng)價(jià)過程中，有必要分析和組織溶出曲線。例如，一些不溶性藥物需要與體外和體內(nèi)吸收相結(jié)合以做出一致的判斷，因此不存在單獨(dú)依靠臨床效力進(jìn)行一致性評(píng)估的問題。一般而言，需要在實(shí)踐中探索合理的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)不同類型的藥物進(jìn)行適當(dāng)選擇。

4.2 借鑒發(fā)達(dá)國(guó)家管理經(jīng)驗(yàn)

目前，歐洲，美國(guó)和日本等發(fā)達(dá)國(guó)家在仿制藥一致性評(píng)估方面具有先進(jìn)的管理經(jīng)驗(yàn)。法律和管理體系都很完善，特別是一致性評(píng)價(jià)有一個(gè)豁免制度，對(duì)中藥的一致性評(píng)價(jià)具有參考價(jià)值。它甚至可以有效地降低研究成本和時(shí)間[4]。例如，美國(guó)食品安全局和歐洲藥品管理局對(duì)仿制藥進(jìn)行了生物等效性豁免，檢查了藥物的代謝程度和溶解度，因此可以很好地獲得仿制藥和原藥之間的一致性。表征。目前，許多藥物已通過這種機(jī)制進(jìn)入市場(chǎng)，不僅降低了其他國(guó)家的技術(shù)研發(fā)成本和一致性評(píng)價(jià)，而且提高了全人類的醫(yī)療服務(wù)水平。

4.3 加強(qiáng)溝通、協(xié)作

相關(guān)學(xué)科，研究機(jī)構(gòu)和衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)應(yīng)加強(qiáng)溝通和交流，通過深入分析一致性評(píng)估的各個(gè)方面，實(shí)現(xiàn)多學(xué)科，多部門的合作，共同對(duì)仿制藥進(jìn)行一致的評(píng)估[5]。從客觀的角度來看，中國(guó)仿制藥的一致性評(píng)價(jià)還存在許多問題。特別是，藥物種類繁多，種類不同，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)往往不統(tǒng)一。在此過程中，我們可以借鑒各專業(yè)的經(jīng)驗(yàn)和一致性評(píng)價(jià)機(jī)制，分別評(píng)價(jià)不同類型的藥物，然后進(jìn)行總結(jié)比較，提高效率。

5 結(jié)語(yǔ)

總的來說，作為世界上最大的發(fā)展中國(guó)家，中國(guó)也是世界上最大的醫(yī)藥消費(fèi)市場(chǎng)之一，因此仿制藥在中國(guó)具有廣闊的應(yīng)用前景。然而，由于早期管理不善，批準(zhǔn)不合理，仿制藥一致性評(píng)價(jià)不一致等問題，我國(guó)仿制藥經(jīng)歷了質(zhì)量低，藥效不穩(wěn)定等問題[6]。結(jié)合一致性評(píng)價(jià)的內(nèi)容要求，提出了制定合理標(biāo)準(zhǔn)，學(xué)習(xí)發(fā)達(dá)國(guó)家管理經(jīng)驗(yàn)等措施，希望通過交流合作提高仿制藥的整體水平，為促進(jìn)仿制藥創(chuàng)新創(chuàng)造條件。在仿制藥的生產(chǎn)中加以應(yīng)用。