李 凌，張惠琴，王愛麗，樊 蕊，張?jiān)缕?/p>

空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院兒科(西安 710032)

近年來(lái)，飲食結(jié)構(gòu)的改變和運(yùn)動(dòng)方式的調(diào)整使產(chǎn)婦體質(zhì)發(fā)生了改變，早產(chǎn)兒、胎兒窘迫、巨大兒等的發(fā)生率不斷增加[1]。新生兒呼吸窘迫綜合征(Neonatal respiratory distress syndrome,NRDS)多見于早產(chǎn)兒，主要原因是肺表面活性物質(zhì)(Pulmonary surfactant，PS)缺乏，患兒多于出生不久后即出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難和呼吸衰竭，該病的發(fā)病原因一般為肺泡表面活性物質(zhì)缺失，導(dǎo)致肺泡半徑變小、表面張力增加，進(jìn)而引發(fā)肺泡萎縮所致，患兒多出現(xiàn)嚴(yán)重的的低氧血癥和肺損傷[2]。國(guó)內(nèi)有研究指出，NRDS患兒的院內(nèi)病死率高達(dá)10%～20%[3]。自從Fujiwara[4]1980年首次報(bào)道使用PS成功治療NRDS以來(lái)，越來(lái)越多的大樣本臨床研究顯示該治療方法可明顯縮短機(jī)械通氣時(shí)間、氧療時(shí)間和住院天數(shù)[5]，使早產(chǎn)兒存活率明顯提高[6]。因此，PS替代治療已成為預(yù)防和治療NRDS的標(biāo)準(zhǔn)方法[7]。目前，國(guó)內(nèi)臨床上廣泛使用的兩種PS制劑是珂立蘇(牛肺表面活性物質(zhì))和固爾蘇(豬肺表面活性物質(zhì))，二者在預(yù)防和治療NRDS中均有良好的效果[7]。

雖然PS的安全性以及對(duì)于NRDS患兒的早期益處已得到證實(shí)[7]，但PS對(duì)于NRDS患兒遠(yuǎn)期健康狀態(tài)的影響仍然值得關(guān)注。國(guó)外已有較多對(duì)于不同外源性PS制劑(包括固爾蘇)遠(yuǎn)期效果的評(píng)估，而我國(guó)對(duì)于使用國(guó)產(chǎn)珂立蘇治療的NRDS患兒，尚缺乏遠(yuǎn)期的隨訪研究。本研究的目的是隨訪本院使用珂立蘇防治NRDS的患兒1～2歲時(shí)的體格、呼吸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育狀態(tài)，并與固爾蘇比較，評(píng)價(jià)珂立蘇對(duì)NRDS患兒各系統(tǒng)的近期和遠(yuǎn)期影響。

資料和方法

1 一般資料 2014年1月1日至2016年12月31日期間在空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院兒科NICU住院的患兒且符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①符合《實(shí)用新生兒學(xué)》診斷標(biāo)準(zhǔn)的Ⅱ～Ⅳ級(jí)NRDS患兒；②胎齡<37周；③生后存在RDS表現(xiàn)，且無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣效果不佳；④排除重度窒息、肺出血、嚴(yán)重宮內(nèi)感染、膈疝、嚴(yán)重的先天性心血管畸形、染色體異常、未用藥即放棄治療的患兒，以及出院后未按時(shí)復(fù)診的患兒。入選94例患兒中，男57例，女37例，患兒胎齡28+1～36+5周?；純喝朐簳r(shí)采用隨機(jī)數(shù)字表將其隨機(jī)分為珂立蘇和固爾蘇兩組各47例，兩組患兒胎齡、出生體重、出生時(shí)平均頭圍分別比較為無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，患兒孕母年齡及糖尿病、妊高癥、胎膜早破等合并癥比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

2 治療方法 患兒給予氣管插管，吸凈氣道內(nèi)分泌物，用無(wú)菌注射器吸取復(fù)溫藥液，將注射器針頭插入氣管插管的管壁后給藥。用藥后6 h內(nèi)盡量避免拍背吸痰。給藥劑量及次數(shù)：珂立蘇70～100 mg/kg，固爾蘇100～200 mg/kg。若呼吸窘迫癥狀未緩解[4]，如呼吸機(jī)參數(shù)FiO2>0.5，或MAP>0.78kPa(8cmH2O)，可重復(fù)給藥1～2次。當(dāng)CPAP治療無(wú)效，患兒PaCO2>8.0kPa(60mmHg)，F(xiàn)iO2>0.5，而PaO2<6.67kPa(50mmHg)，反復(fù)呼吸暫停發(fā)作時(shí)，給予機(jī)械通氣。

表1 兩組患兒出生時(shí)一般情況比較

續(xù) 表

3 觀察指標(biāo) 近期療效評(píng)價(jià)包括CPAP使用時(shí)間、氧依賴時(shí)間、治愈率、住院時(shí)間、出院體重、并發(fā)癥及合并癥等，遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)包括體格發(fā)育指標(biāo)、呼吸系統(tǒng)感染發(fā)生率、喘息發(fā)生率以及神經(jīng)系統(tǒng)DST評(píng)分。

結(jié) 果

1 兩組患兒用藥時(shí)間分布情況 兩組患兒給藥時(shí)間分布情況比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表2。兩組患兒患先天性甲狀腺功能減低(TNH)、壞死性小腸結(jié)腸炎(Necrotizing enterocolitis，NEC)、支氣管肺發(fā)育不全(Bronchopulmonary dysplasia，BPD)、新生兒高膽紅素血癥(NHB)、消化道出血(GB)、新生兒肺炎(NP)、新生兒低血糖(NH)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)、第三或四級(jí)腦室內(nèi)出血(IVH)、新生兒肺出血(NPH)、氣胸(NPM)等合并癥情況比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表3。

表2 兩組患兒用藥時(shí)間分布情況(例)

表3 兩組患兒合并癥比較(例)

2 近期療效 兩組患兒用藥后CPAP使用時(shí)間和氧依賴時(shí)間比較無(wú)顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05，圖1)。兩組患兒使用機(jī)械通氣：珂立蘇3例，固爾蘇5例。兩組患兒在治愈率、病死率、平均住院日、平均出院體重等方面比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表4。

3 兩組患兒1歲和2歲時(shí)的體格發(fā)育情況 兩組患兒在糾正年齡1歲和糾正年齡2歲時(shí)的體重、頭圍、身高各參數(shù)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表5。

4 兩組患兒呼吸系統(tǒng)感染發(fā)病情況 2歲內(nèi)呼吸系統(tǒng)感染發(fā)病情況以及喘息史比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

5 兩組患兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育情況 采用上海醫(yī)科大學(xué)兒科醫(yī)院制定的0～6歲兒童智力發(fā)育篩查測(cè)驗(yàn)方法(DST量表)，由經(jīng)過(guò)專業(yè)培訓(xùn)的專業(yè)人員對(duì)每位隨診患兒進(jìn)行運(yùn)動(dòng)能區(qū)、適應(yīng)能區(qū)、智力能區(qū)評(píng)分測(cè)試。發(fā)育商和智力指數(shù)用DQ和MI表示，結(jié)果評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：DQ和MI<70為異常，70～84為可疑，≥85為正常。兩組DST評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表7。

圖1 兩組患兒CPAP使用時(shí)間和氧依賴時(shí)間

表4 兩組患兒轉(zhuǎn)歸比較

表5 兩組患兒體格發(fā)育情況比較

表6 兩組呼吸系統(tǒng)感染發(fā)病情況比較[例(%)]

表7 兩組DST(智能發(fā)育篩查)評(píng)分

續(xù) 表

討 論

珂立蘇是從健康新生小牛肺中分離提取的肺表面活性物質(zhì)，是由我國(guó)自主研發(fā)的一種外源性PS。固爾蘇是從健康新生豬肺中分離提取的肺表面活性物質(zhì)，由意大利Chiesi制藥公司研發(fā)。有大量研究表明，在治療NRDS患兒的近期療效比較研究中，珂立蘇與固爾蘇在減少患兒機(jī)械通氣時(shí)間、氧依賴時(shí)間、住院天數(shù)及并發(fā)癥方面比較，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[8]。也有人[8]報(bào)道，需要使用比牛肺表面活性物質(zhì)劑量更大的豬肺表面物質(zhì)，才能達(dá)到與之相同的療效。本研究顯示固爾蘇與珂立蘇對(duì)NRDS的患兒均能起到較好的療效。用藥后比較兩組患兒在CPAP使用時(shí)間、氧依賴時(shí)間及住院天數(shù)比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。合并癥和病死率比較亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示兩者在近期療效相當(dāng)。

PS是由脂質(zhì)、蛋白和碳水化合物合成的磷脂蛋白復(fù)合體，主要成分為卵磷脂，包括磷脂酰膽堿、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇。PS在Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成后，以板層小體的形式在細(xì)胞漿內(nèi)存儲(chǔ)；板層小體成熟后脫離細(xì)胞，進(jìn)入肺泡，形成管狀髓磷脂；管狀髓磷脂進(jìn)一步分解，最后在肺泡表面展開，吸附于氣液界面并擴(kuò)展形成單分子膜，從而發(fā)揮降低表面張力、防止肺泡萎縮的功能。PS降低表面張力的作用是隨著肺泡表面大小而改變的。在呼氣時(shí)，肺泡表面縮小，由于PS分子更密集地吸附在肺泡的表面，導(dǎo)致肺泡的表面張力下降，從而使回縮力減小，避免肺泡的塌陷，而且易于再次擴(kuò)張。當(dāng)吸氣時(shí)肺泡擴(kuò)張，PS分子形成擴(kuò)張膜，分子密度較前減小，而且由于滯后作用，肺泡的表面張力增高，從而限制了肺泡過(guò)度膨脹，使得肺泡在吸氣狀態(tài)下的擴(kuò)張較為一致。NRDS的發(fā)病機(jī)理為肺表面活性物質(zhì)的缺失。研究證明，患兒通過(guò)使用肺表面活性物質(zhì)，從根本上糾正了患兒病情，改善了患兒肺換氣功能，改善了肺的順應(yīng)性，同時(shí)表面活性物質(zhì)能夠降低肺泡表面張力，避免肺泡塌陷的發(fā)生，進(jìn)而改善患兒血?dú)庵笜?biāo)[9]。本研究顯示固爾蘇與珂立蘇對(duì)降低肺泡表面張力、防止肺泡萎縮等方面療效相當(dāng)。

對(duì)于生后早期使用外源性PS對(duì)NRDS患兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響，國(guó)外已有長(zhǎng)期隨訪的研究報(bào)道。Courtney等[10]隨訪了1540例生后使用棕櫚酸考福西利(Colfoseril Palmitate)的NRDS患兒1歲時(shí)的健康狀況，發(fā)現(xiàn)在身高、體重、頭圍等體格發(fā)育方面無(wú)顯著不良影響。Hascoet等[11]隨訪了118例生后使用固爾蘇的患兒1歲時(shí)的健康狀況，亦得出無(wú)不良影響的結(jié)論。Teig等[12]隨訪了糾正年齡為3歲的接受PS微創(chuàng)給藥法的患兒，他們的體格發(fā)育未受影響。關(guān)于珂立蘇對(duì)NRDS患兒生長(zhǎng)發(fā)育的長(zhǎng)期隨訪研究極少。我們的研究顯示珂立蘇與固爾蘇組NRDS患兒在2歲時(shí)的身高、頭圍、體重比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明與包括固爾蘇在內(nèi)的其他肺表面活性物質(zhì)一樣，珂立蘇對(duì)NRDS患兒2歲內(nèi)的體格發(fā)育也無(wú)不良影響。

Gappa[13]前瞻性研究了氣管內(nèi)滴入牛肺凍干粉(Alveofact)的早產(chǎn)兒在學(xué)齡期的肺功能狀況，發(fā)現(xiàn)與正常同齡兒比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另有研究[14]表明，接受固爾蘇等外源性PS治療可降低支氣管肺發(fā)育不良(BPD)的發(fā)病率，對(duì)患兒的肺功能發(fā)育無(wú)不良影響。Sinkin等[15]跟蹤觀察了192例新生兒期接受小牛肺灌洗液(Infasurf)治療的早產(chǎn)兒，發(fā)現(xiàn)在4.5～8歲齡時(shí)，這些孩子在肺功能方面無(wú)顯著負(fù)面影響。Hascoet等[11]發(fā)現(xiàn)接受固爾蘇治療的患兒較安慰劑組1歲內(nèi)呼吸系統(tǒng)的發(fā)病率有所降低。而楊寧等[16]隨訪了101例接受了珂立蘇治療的患兒，6歲時(shí)的肺功能較未用PS組有明顯改善。該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)使用珂立蘇治療的患兒反復(fù)呼吸道感染的發(fā)生率(21.7%)顯著低于未用PS的對(duì)照組(40.0%)。邰海服等[17]隨訪研究顯示經(jīng)PS治療的NRDS患兒反復(fù)呼吸道感染發(fā)生率約為30%。林云等[18]對(duì)NRDS患兒隨訪1年的結(jié)果顯示Ⅰ度、Ⅱ-Ⅲ度和Ⅳ度NRDS患兒1歲內(nèi)因呼吸道感染再次住院的比例分別為3.3%、23.3%、76.7%，伴有喘息的比率分別為3.3%、20.0%、53.3%。本研究隨訪后發(fā)現(xiàn)，珂立蘇組和固爾蘇組1～2歲時(shí)反復(fù)呼吸道感染發(fā)生率均與上述文獻(xiàn)報(bào)道接近，兩組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究中，在1～2歲年齡段，兩組的反復(fù)呼吸道感染發(fā)生率和喘息發(fā)生率均高于1歲以內(nèi)年齡段，這可能與1歲以后患兒外出活動(dòng)較1歲以內(nèi)增多有關(guān)。喘息發(fā)生率在珂立蘇和固爾蘇組之間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究中那些有喘息發(fā)作史的患兒，可能與其早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)史、低出生體重、家族史以及維生素D缺乏等多種因素相關(guān)。

Kapellou等[19]研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒腦發(fā)育的后期是在宮外環(huán)境中完成的，腦發(fā)育的增長(zhǎng)速度逐漸減慢。Sinkin等[15]發(fā)現(xiàn)接受小牛肺灌洗液(Infasurf)治療的早產(chǎn)兒，在4.5～8歲齡時(shí)，這些孩子在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育以及學(xué)習(xí)成績(jī)方面無(wú)顯著負(fù)面影響。另有研究[20]表明，在對(duì)接受固爾蘇治療后的NRDS患兒進(jìn)行跟蹤觀察，可提高患兒生存率，而且不會(huì)增加患兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙的發(fā)病率。Moya等[21]觀察了胎齡24～32周、出生體重600～1250 g的1294例早產(chǎn)兒，這些患兒分別接受不同的PS制劑(Lucinactant、Exosurf、Beractant、豬肺磷脂)，前瞻性追蹤觀察至1歲，發(fā)現(xiàn)PS對(duì)智力發(fā)育的影響，各組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Sinn等[22]通過(guò)Meta分析發(fā)現(xiàn)接受了肺表面活性劑治療的患兒增加了生存率，同時(shí)不會(huì)增加其在1歲和2歲時(shí)的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)病率。另有研究[23]表明，盡早對(duì)早產(chǎn)兒進(jìn)行綜合干預(yù)，可改善早產(chǎn)兒的精神、感知覺發(fā)育和運(yùn)動(dòng)功能，從而降低神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常的發(fā)生率。目前尚未見到珂立蘇與NRDS患兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的隨訪研究。本研究對(duì)兩組患兒隨訪至2歲，未發(fā)現(xiàn)腦癱患者，1～2歲時(shí)DQ和MI異常率在兩組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究結(jié)果顯示，至2歲時(shí)，兩組分別有 19.35%和16.13%患兒顯示異常DQ，這可能與家長(zhǎng)不按時(shí)隨診并適度對(duì)早產(chǎn)兒進(jìn)行早期家庭干預(yù)有關(guān)。

綜上所述，珂立蘇治療患兒NRDS近期和遠(yuǎn)期療效與固爾蘇相當(dāng)，對(duì)患兒2歲內(nèi)的體格發(fā)育、呼吸系統(tǒng)發(fā)育以及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育均無(wú)不良影響。由于本院住院新生兒以外地患者居多，隨訪困難，樣本量有限，未對(duì)反復(fù)呼吸道感染和喘息史的患兒，以及DST評(píng)分異?；純鹤龆嘁蛩叵嚓P(guān)性分析，我們將繼續(xù)隨訪觀察這些患兒在學(xué)齡期呼吸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病情況。