王 雄，張?jiān)嘛w，趙東雄，曹振飛

陜西省神木市醫(yī)院(神木 719300)

結(jié)腸癌是胃腸道最常見的腫瘤之一，近年來，隨著生活飲食習(xí)慣及周圍環(huán)境的改變，其發(fā)病有逐步增高的趨勢(shì)，對(duì)國(guó)民的健康造成了很大威脅[1]。結(jié)腸癌的早期診斷早期治療是結(jié)腸癌獲得較好預(yù)后的重要前提，但因胃腸道腫瘤普遍的起病隱匿的特點(diǎn)，許多結(jié)腸癌患者在極早期多無明顯癥狀或不適。部分有不適癥狀的患者，即便是及時(shí)就診，因?yàn)楦共坎贿m癥狀往往缺乏特異性，多數(shù)早期結(jié)腸癌患者往往被當(dāng)做“消化不良”、“胃腸炎”等常見輕癥處理，極易造成誤診或漏診。而胃腸鏡檢查的可及性及便捷性不足，腫瘤標(biāo)志物早期篩查開展首先，讓一部分原本有機(jī)會(huì)被早發(fā)現(xiàn)、早診斷，進(jìn)而早治療的患者錯(cuò)過了最佳診治時(shí)機(jī)。為此，便捷、可推廣性高的篩查指標(biāo)的尋找就成了當(dāng)前急需解決的緊要問題。

現(xiàn)有的研究表明，腫瘤患者往往存在不同程度的高凝狀態(tài)，其中，血小板相關(guān)指標(biāo)的異常是普遍常見的指標(biāo)之一。已有的研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌、肺癌等腫瘤的人群中，均存在不同程度的升高，而其升高情況與患者疾病的預(yù)后又有緊密的關(guān)系[2]。本研究擬探討血小板計(jì)數(shù)及其形態(tài)在初診結(jié)腸癌患者人群中的特點(diǎn)，以期為結(jié)腸癌患者疾病的臨床診治提供一定的參考。

資料與方法

1 一般資料 收集2015年1月至2018年12月接診的初診結(jié)腸癌患者57例為研究組，并選取對(duì)照組為同期57例非腫瘤患者。研究組：入組標(biāo)準(zhǔn)：①結(jié)腸癌初診患者，有病理確診，臨床分期資料齊全；②既往無腫瘤放化療及靶向治療等治療經(jīng)歷；③初診時(shí)有血常規(guī)檢查，包含血小板計(jì)數(shù)、血小板比容、平均血小板體積及血小板體積分布度等指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他部位惡性腫瘤者；②既往具有其他因素引起的高凝血癥者。對(duì)照組：入組標(biāo)準(zhǔn)：①有血常規(guī)檢查結(jié)果，包含血小板計(jì)數(shù)、血小板比容、平均血小板體積及血小板體積分布度等指標(biāo)；②無惡性腫瘤既往史及現(xiàn)患史；③無原發(fā)或繼發(fā)凝血機(jī)制異常等疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有高血壓、高血脂、心臟病等慢性疾病者；②肝功能異常。研究組57例初診結(jié)腸癌患者，男性39例，女性18例，年齡38～69歲，中位年齡56歲，平均年齡(53.61±8.32)歲；升結(jié)腸癌21例，橫結(jié)腸癌13例，降結(jié)腸及乙狀結(jié)腸癌23例。對(duì)照組57位非腫瘤患者，男性34例，女性23例。年齡33～62歲，中位年齡48歲，平均年齡(47.98±8.77)歲；急性上呼吸道感染42例，消化不良 13例，肩周炎2例。

2 研究方法 對(duì)兩組114例患者初診時(shí)的血常規(guī)檢查結(jié)果相關(guān)數(shù)據(jù)，包括：血小板計(jì)數(shù)、血小板比容、平均血小板體積及血小板體積分布度等指標(biāo)。并統(tǒng)計(jì)研究組確診初期的臨床分期信息，比較兩組間上述指標(biāo)之間的差異及特點(diǎn)。

結(jié) 果

1 血小板在結(jié)腸癌患者中分布水平 初診結(jié)腸癌患者組的血小板計(jì)數(shù)(PLT)平均值顯著高于對(duì)照組的，結(jié)腸癌患者組的血小板比容(PCT)高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而兩組之間的平均血小板體積(MPV)、血小板體積分布寬度(PDW)兩項(xiàng)指標(biāo)的比較不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者血小板相關(guān)數(shù)據(jù)的情況比較

2 血小板計(jì)數(shù)水平與初診結(jié)腸癌患者的疾病分期關(guān)系 通過對(duì)初診結(jié)腸癌患者血小板水平按結(jié)合臨床分期后分析發(fā)現(xiàn)，臨床分期III期、IV期，血小板水平通常較I其患者高出許多，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而臨床分期II期患者，相較于IV期患者，血小板要明顯低一些，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 不同臨床分期結(jié)腸癌患者血小板水平比較

討 論

惡性腫瘤是目前人類社會(huì)面臨的重大醫(yī)學(xué)難題。據(jù)美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)估計(jì)，2018年，全球新發(fā)惡性腫瘤患者1810萬，因惡性腫瘤死亡的患者約960萬.其中亞洲地區(qū)，新發(fā)惡性腫瘤患者約占全球新發(fā)病例的50%，而癌因死亡病例占全球癌因死亡病例超過50%。而歐洲地區(qū)惡性腫瘤的新發(fā)病例僅為全球的23%左右，癌因死亡人數(shù)占全球癌因死亡人數(shù)約20%。在美國(guó)，預(yù)計(jì)惡性腫瘤新發(fā)病例占全球新發(fā)病例的21%，而癌因死亡人數(shù)僅占全球癌因死亡人數(shù)的9%。在眾多的惡性腫瘤中，發(fā)病例數(shù)排名前三的惡性腫瘤分別為肺癌(11.6%)、女性乳腺癌(11.6%)、結(jié)直腸癌(10.2%)。在男性人群中，死亡例數(shù)排名前三的惡性腫瘤分別為肺癌、前列腺癌及結(jié)直腸癌。而在女性人群中，死亡例數(shù)排名前三的惡性腫瘤分別為乳腺癌、結(jié)直腸癌和肺癌?？梢?，無論男性還是女性，結(jié)腸癌的發(fā)病及癌因死亡比率在全球范圍均處于較高水平[3]。

胃癌、結(jié)腸癌等消化道腫瘤，早期多無明顯癥狀，臨床特異性癥狀早期缺乏，部分患者可表現(xiàn)為反復(fù)進(jìn)行性加重的貧血或消化不良，而這種情況，多于門診按消化不良處理，極易造成漏診。部分患者早期消化道腫瘤的非特異性癥狀經(jīng)抑酸、調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力及助消化等藥物對(duì)癥處理后往往會(huì)得到改善或好轉(zhuǎn)，這就更印證了門診良性病的診斷，因而放松了醫(yī)生及患者對(duì)腫瘤方向的考慮和懷疑，待到癥狀反復(fù)加重直至需要住院治療時(shí)，腫瘤常常已經(jīng)發(fā)展到了局部晚期或晚期，多數(shù)患者已經(jīng)失去了最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)。而作為重要檢查手段的腸鏡，由于其操作繁瑣性及檢查的舒適度差等原因，目前尚難以如同心電圖、B超般普及于結(jié)腸癌的早期篩查當(dāng)中，故對(duì)結(jié)腸癌患者而言，便捷、舒適的早期篩查手段仍是有待探索的方向。

臨床工作中，惡性腫瘤患者血小板異常升高較為常見，包括乳腺癌、肺癌在內(nèi)的多種腫瘤都伴有不同程度的血小板異常升高。并且，已有的研究也提示其升高與不良預(yù)后有一定的關(guān)系。李君等[4]通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌患者中，如果患者治療前的血小板計(jì)數(shù)越高，那么，它往往對(duì)應(yīng)著更晚的TNM分期。而在Wan等[5]的研究中，他們通過對(duì)1500例結(jié)直腸癌患者的術(shù)前血小板水平進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并與其預(yù)后情況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)，術(shù)前血小板增高，是這些患者中預(yù)后不良和易于發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

透過現(xiàn)象看本質(zhì)，對(duì)這類患者，其血小板升高機(jī)制也一直是腫瘤研究領(lǐng)域的重要部分，雖然目前其與腫瘤之間的內(nèi)在機(jī)制仍不完全清楚，但目前發(fā)現(xiàn)，相當(dāng)部分的腫瘤患者中，血清中血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)和sP選擇蛋白的水平有不同程度的升高，特別是PDGF的升高情況更為多見，而這兩個(gè)因子潛在的促腫瘤增殖分化過程中作用可能是其與腫瘤之間最主要內(nèi)在關(guān)系[6]。在Mahjour F等[7]研究中，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外賴氨酰氧化酶(LOX及LOXL1-LOXL4)在腫瘤細(xì)胞中有促進(jìn)增殖及分化的作用，其中的LOXL2可促進(jìn)裸鼠口腔癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。而進(jìn)一步的體外研究則發(fā)現(xiàn)， LOXL2的促增殖作用與PDGF-AB的協(xié)同密不可分。在Maria等[8]的研究中，他們?cè)u(píng)估了行根治性結(jié)直腸癌患者手術(shù)前后患者血液中PDGF-AB和sP選擇蛋白與血小板計(jì)數(shù)水平的關(guān)系，通過比較術(shù)前3個(gè)月和術(shù)后3個(gè)月結(jié)直腸癌患者血液中PDGF-AB和sP選擇蛋白，雖然研究結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)其水平高低與血小板計(jì)數(shù)之間存在正相關(guān)，但術(shù)前PDGF-AB和sP選擇蛋白顯著升高，術(shù)后明顯減低，提示了PDGF-AB和sP選擇蛋白的來源可能是癌細(xì)胞。

血清中血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)是儲(chǔ)存于血小板α顆粒中的一類生物活性蛋白，能刺激處于細(xì)胞生長(zhǎng)停滯期的多種細(xì)胞進(jìn)入增殖分化期，如常見的平滑肌、成纖維細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等。PDGF的亞型種類繁多，包括A、B、C、D四個(gè)亞型，及胎盤生長(zhǎng)因子及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等多種。此外，PDGF也可來源于巨噬細(xì)胞、受損的內(nèi)皮細(xì)胞及炎性細(xì)胞等。研究表明，PDGF有促進(jìn)血管生成的作用，而在惡性腫瘤的發(fā)生過程中，血管的生成是必不可少的環(huán)節(jié)。PDGF通過結(jié)合PDGFR后，可對(duì)造血干/祖細(xì)胞、骨髓微環(huán)境、巨核細(xì)胞及TPO的生成進(jìn)行調(diào)節(jié)，進(jìn)而正向調(diào)節(jié)血小板的生成[9]。

本研究的結(jié)果證實(shí)，在結(jié)腸癌患者人群中，血小板的計(jì)數(shù)的水平整體高于非腫瘤患者，且血小板比容值整體高于正常非腫瘤人群。此外，不同臨床分期的結(jié)腸癌患者中，III期、IV期的患者相較于I、II期的患者，血小板計(jì)數(shù)水平更高。結(jié)合前面有關(guān)PDGF等相關(guān)的研究，我們推測(cè)，在腫瘤發(fā)生到一定階段，體積進(jìn)一步的增大需要成型血管的血供支持，這些環(huán)節(jié)往往需要眾多的生物因子參與[9-10]，而血小板衍生生長(zhǎng)因子、SP蛋白是眾多參與腫瘤增殖的因子中的兩個(gè)，而PDGF等因子對(duì)血小板生成環(huán)節(jié)及環(huán)境的正向調(diào)節(jié)作用，使其在參與腫瘤血管形成的同時(shí)，也促進(jìn)了血小板整體數(shù)目的升高。

血小板相關(guān)指標(biāo)異常的情況雖然與結(jié)腸癌存在一定的相關(guān)性，鑒于樣本量所限，目前，尚不能作為早期結(jié)腸癌獨(dú)立的預(yù)測(cè)指標(biāo)。但其部分指標(biāo)的異常與結(jié)腸癌的相關(guān)性以及與其他腫瘤的相關(guān)性在包括我們的研究在內(nèi)的多個(gè)研究中已被證實(shí)[11-12]。所以，當(dāng)對(duì)于因無明顯誘因消瘦、糞便潛血陽性等不具備特異性癥狀的患者，診斷不除外腫瘤時(shí)，消化道腫瘤標(biāo)志物的異常結(jié)合血小板的水平異?？勺鳛榛颊呋颊呓Y(jié)腸癌診斷過程中的輔助參考指標(biāo)，如果短期內(nèi)出現(xiàn)血小板基礎(chǔ)水平明顯升高，結(jié)合胃腸道腫瘤標(biāo)志物的異常情況，往往提示結(jié)腸鏡檢查的必要性進(jìn)一步提高，及時(shí)的胃腸鏡檢查將有助于結(jié)腸癌的早期診斷和治療。