楊延潔，周慧龍

1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科(西安 710061)；2.陜西省洛川縣鳳棲衛(wèi)生服務(wù)中心(洛川 727400)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)為臨床上常見心血管疾病，冠心病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入(Percutaneous coronary intervention,PCI)術(shù)后可合并心房顫動(Atrial fibrillation,AF)，持續(xù)房顫可能導(dǎo)致患者心輸出量下降，增加心衰、中風(fēng)、血栓栓塞等并發(fā)癥，對患者預(yù)后產(chǎn)生嚴重影響[1]。PCI后應(yīng)用阿司匹林與P2Y12二磷酸腺苷(Adenosine diphosphate,ADP)受體抑制劑(如氯吡格雷或替格瑞洛等)，即雙聯(lián)抗血小板治療(Dual anti-platelet therapy,DAPT)為目前預(yù)防PCI術(shù)后主要心血管不良事件(Major adverse cardiac events,MACE)的標準治療方案，可預(yù)防血栓及心肌梗死或心源性猝死[2-3]。但自DAPT使用以來，優(yōu)化其療程一直是討論的熱點。目前較多研究[4-6]報道了冠心病患者植入藥物洗脫支架術(shù)后DAPT的療程，而關(guān)于DAPT治療冠心病合并房顫PCI術(shù)后的療程研究甚少。本文主要分析DAPT治療3個月及6個月對冠心病合并房顫PCI術(shù)后患者的療效及遠期預(yù)后的影響，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

1 一般資料 選取2016年2月至2018年9月我院收治的冠心病合并房顫患者180例，納入標準：①經(jīng)冠狀動脈造影證實冠狀動脈狹窄程度≥60%，診斷為冠心??；②心電圖或動態(tài)心電圖明確房顫持續(xù)超過7 d；③均于住院期間接受PCI術(shù)治療，且為非瓣膜性房顫；④本研究符合《郝爾辛基宣言》的要求，患者均簽署知情同意書。排除標準：①有抗血小板藥物或抗凝藥物禁忌證，如血小板減少癥、嚴重出血；②陣發(fā)性房顫或由可逆病因引起的房顫經(jīng)治療未再出現(xiàn)；③接受人工瓣膜置換術(shù)或惡性腫瘤患者。本研究共納入180例冠心病合并房顫患者，依據(jù)非隨機臨床同期對照研究及患者自愿原則將其分為觀察(n=100)、對照組(n=80)，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，有可比性，見表1。本研究獲得我院倫理委員會批準。

2 治療方法

2.1 PCI術(shù)：選擇經(jīng)橈動脈途徑，按目前操作指南規(guī)范進行操作，干預(yù)的靶病變參照發(fā)病時心電圖與運動負荷心電圖定位變化，急性心肌梗死主要干預(yù)罪犯血管。

2.2 對照組：采用雙抗血小板+抗凝3個月，雙抗血小板治療：口服阿司匹林腸溶片(國藥準字J20171021，規(guī)格：100 mg)100 mg/d+硫酸氯吡格雷片(國藥準字H20056410，規(guī)格：75 mg)75 mg/d或阿司匹林(規(guī)格同上)100 mg/d(服用首劑負荷阿司匹林后)+替格瑞洛(國藥準字J20130020， 90 mg/片)起始劑量180 mg/次，之后90 mg/次，2次/d；抗凝治療措施：華法林鈉片(國藥準字H31022123，規(guī)格：2.5 mg)起始劑量為10 mg/d，后維持2.5～7.5 mg/d；雙抗血小板治療3個月后調(diào)整為，單抗血小板(僅采用阿司匹林，100 mg/d)+抗凝(華法林2.5～7.5 mg/d)9個月。連續(xù)治療并隨訪12個月。

2.3 觀察組：采用雙抗血小板(方案同對照組)+抗凝6個月，后改為單抗血小板加抗凝(方案同對照組)6月。連續(xù)治療并隨訪12個月。

3 觀察指標 ①比較兩組治療1個月、3個月、6個月、12個月血小板聚集率；②比較兩組治療前、治療6個月時凝血功能，包括凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)；③比較兩組治療期間MACE事件發(fā)生情況；④比較兩組治療期間出血事件發(fā)生率。依據(jù)2014年房顫指南[7]推薦的HAS-BLED評分對患者出血風(fēng)險進行評估，高血壓、肝腎功能異常、腦卒中、出血、國際標準化比值(INR)波動、年齡>65歲、藥物(如聯(lián)用抗血小板藥物或非甾體類抗炎藥)、嗜酒均各1分，評分≥3分為高危出血風(fēng)險，在進行抗血小板與抗凝治療時需提高警惕。

結(jié) 果

1 兩組血小板聚集率變化比較 觀察組治療前、治療1個月、治療3個月血小板聚集率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，觀察組治療6個月、治療12個月血小板聚集率低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血小板聚集率變化比較

2 兩組凝血功能指標變化比較 觀察組治療前、治療6個月PT、APTT、TT與對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組凝血功能指標變化比較

3 兩組MACE事件發(fā)生率比較 兩組MACE事件(靶血管血運重建、急性心肌梗死、心絞痛、心源性猝死、全因死亡)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組MACE事件發(fā)生率比較[例(%)]

4 兩組出血事件發(fā)生率比較 觀察組治療12個月，出血事件發(fā)生率10.00%(10/100)高于對照組2.50%(2/80)(χ2=4.018，P<0.05)。

討 論

冠心病為冠狀動脈血管病變導(dǎo)致血管腔狹窄或阻塞，使心肌缺血缺氧等所致的心臟病，其病因為冠狀動脈粥樣硬化，多發(fā)于中老年人、高血壓、糖尿病、肥胖患者[8]，在冠心病患者中易發(fā)生房顫，常需應(yīng)用口服抗凝藥預(yù)防缺血性腦卒中[9]。冠心病患者PCI術(shù)后予以DAPT對減少心血管不良事件有益[10]，而冠心病合并房顫患者PCI術(shù)后需同時使用抗凝藥物，這會增加患者出血風(fēng)險，若停藥或未使用口服抗凝藥則會增加罹患缺血性卒中的風(fēng)險，停用任何一種抗血小板藥物也會增加支架內(nèi)血栓、心肌梗死與靶血管再次血運重建等MACE風(fēng)險，尤其是新型口服抗凝藥及ADP受體抑制劑如替格瑞洛的廣泛應(yīng)用，上述藥物聯(lián)合應(yīng)用的臨床試驗數(shù)據(jù)仍不足，使問題較復(fù)雜，此外雙抗血小板聯(lián)合抗凝藥有關(guān)研究的設(shè)計、使用抗血小板藥物與口服抗凝藥物的適應(yīng)癥、DAPT持續(xù)用藥時間等仍各不相同[11-12]，因此分析雙抗血小板的療程對冠心病合并房顫患者PCI術(shù)后預(yù)后的影響有積極意義。

本研究顯示，觀察組治療前、治療1個月、3個月血小板聚集率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而觀察組治療6個月、12個月血小板聚集率低于對照組，表明延長雙抗血小板治療療程至6個月，有利于降低遠期血小板聚集率，提高治療效果。阿司匹林聯(lián)合一種ADP受體拮抗劑DAPT為目前冠心病患者PCI術(shù)后預(yù)防不良心血管事件的標準治療方案。安兆威等[13]的研究也表明，老年冠心病患者支架術(shù)后連續(xù)采用雙抗血小板治療12個月，其發(fā)生血小板聚集、血栓事件的風(fēng)險較低。本研究也發(fā)現(xiàn)，觀察組治療前、治療6個月PT、APTT、TT與對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，表明延長雙抗血小板療程不會對冠心病合并房顫患者PCI術(shù)后凝血功能造成不良影響，具有一定安全性。

本研究也發(fā)現(xiàn)，兩組MACE事件(靶血管血運重建、急性心肌梗死、心絞痛、心源性猝死、全因死亡)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，因此延長雙抗血小板治療療程并沒有顯著增加冠心病合并房顫患者PCI術(shù)后MACE事件風(fēng)險。既往Elmariah等[14]關(guān)于PCI術(shù)后DAPT時間的臨床試驗薈萃分析結(jié)果表明，延長(>12個月)或縮短(<12個月)DAPT時間，全因病死率、心源性病死率、非心源性病死率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。錢軍等[15]的研究也發(fā)現(xiàn)，與口服抗凝藥(OAC)加氯吡格雷或阿司匹林的雙聯(lián)治療相比，三聯(lián)抗栓治療(OAC+阿司匹林+氯吡格雷)的冠狀動脈事件風(fēng)險并未增加，因此認為OAC聯(lián)合雙抗血小板治療的益處與安全性相當甚至更好。

既往認為，對于雙抗血小板治療，若患者無出血高風(fēng)險或無明確出血病史，對于多支病變、合并糖尿病等高風(fēng)險人群，建議療程越長越好，以減少缺血風(fēng)險，降低心血管病事件。而近年來研究[16]發(fā)現(xiàn)，DAPT可能有降低缺血性腦卒中趨勢，而DAPT聯(lián)用抗凝藥物后可能增加出血風(fēng)險，因此出血風(fēng)險可能也是限制臨床醫(yī)生與患者選擇DAPT聯(lián)用抗凝藥物的主要因素，尤其是新型抗凝藥物的如何應(yīng)用影響療效和安全性，但這并不能說明不能使用該策略。謝誠等[17]的系統(tǒng)評價結(jié)果表明，對于支架血栓及心肌梗死，雙抗血小板30個月與36個月的發(fā)生風(fēng)險最低，而對于全因性死亡及嚴重出血，則雙抗血小板3個月和6個月的發(fā)生風(fēng)險最低，建議臨床在為冠心病患者制定藥物涂層支架置入術(shù)后最佳雙抗血小板療程時應(yīng)結(jié)合患者個體情況綜合評估其發(fā)生支架血栓及出血的風(fēng)險，對于出血風(fēng)險較低的患者可適當延長雙抗血小板療程。本研究中，觀察組治療12個月，出血事件發(fā)生率高于對照組，表明將雙抗血小板治療療程延長可能會帶來一些不利后果，如增加出血風(fēng)險，同時也可能導(dǎo)致治療費用升高，因而需綜合考慮患者PCI術(shù)后雙抗血小板治療的有效性與安全性，為患者選擇合適療程。當然也有研究[18-19]認為延長DAPT時間可降低包括支架內(nèi)血栓在內(nèi)的主要終點事件發(fā)生率，且不增加出血風(fēng)險，本研究結(jié)果與之相悖，可能與研究樣本量、研究方法、隨訪時間、隨訪頻率等因素有關(guān)。

針對觀察組治療12個月出血事件風(fēng)險增加，本研究提出以下建議：①對于有消化道出血史或出血風(fēng)險高的患者，在進行阿司匹林+氯吡格雷+華法林治療同時應(yīng)采用質(zhì)子泵抑制劑、組織胺H2受體拮抗劑等保護胃黏膜，繼而減少出血風(fēng)險；②對于冠心病合并房顫患者行PCI術(shù)后使用裸金屬支架(BMS)，除非病變時間過長、血管過細、合并糖尿病等情況可使用藥物洗脫支架(DES)，避免增加術(shù)后雙抗血小板聯(lián)合抗凝治療時支架內(nèi)血栓風(fēng)險。楊軍錄等[20]強調(diào)，冠心病合并房顫患者PCI術(shù)后抗凝方案應(yīng)個體化，治療前采用CHADSZ及HAS-BLED評分，充分評估其栓塞風(fēng)險及出血風(fēng)險，采取不同方案，提高抗凝效果。

綜上所述，與雙抗血小板治療3個月相比，雙抗血小板治療6個月有助于達到更好的抑制血小板聚集效果，且不影響冠心病合并房顫患者PCI術(shù)后凝血功能，不增加MACE事件風(fēng)險，但延長雙抗血小板療程可能增加出血事件風(fēng)險，應(yīng)加以監(jiān)測并采取干預(yù)措施。