王繼雪，于文慧，趙 鋼

繼發(fā)性下肢淋巴水腫常見于癌癥根治術(shù)后，因反復(fù)感染、寄生蟲等[1]導(dǎo)致淋巴液聚集在皮下組織，繼而引起纖維增生，脂肪硬化，筋膜增厚，皮膚粗糙，嚴(yán)重者硬如橡皮，故有象皮腫之稱[2]。本研究回顧性分析2016年1月—2018年9月黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的繼發(fā)性下肢淋巴水腫23例患者的臨床資料，均運(yùn)用巴曲酶、低分子肝素鈉和七葉皂苷鈉聯(lián)合治療，觀察治療前后患者的下肢周徑差值、纖維蛋白原（fibrinogen,FIB）及臨床分期的變化，評(píng)價(jià)其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組共23例，男6例，女17例；年齡39～84歲，平均（56.91±11.88）歲。左下肢12條，右下肢11條。Ⅱ期12例，Ⅲ期11例。病程0.5～24個(gè)月，平均（8.64±6.15）個(gè)月。其中子宮頸癌術(shù)后10例，子宮內(nèi)膜癌術(shù)后1例，子宮肌瘤切除術(shù)后2例，雙側(cè)卵巢癌切術(shù)后2例，腎切除術(shù)后1例，結(jié)腸癌術(shù)后1例，下肢植皮術(shù)后1例，雙側(cè)股骨頭置換術(shù)后1例，右下肢滑膜瘤1例，外傷2例，左下肢燒傷1例。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合淋巴水腫診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。（2）單側(cè)肢體淋巴水腫。（3）FIB＞2 g/L，凝血試驗(yàn)的其余指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)。（4）下肢靜脈血管多普勒超聲檢查未見異常。（5）簽署知情同意書及降纖、抗凝風(fēng)險(xiǎn)知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）原發(fā)性下肢淋巴水腫。（2）活動(dòng)性癌癥或可能導(dǎo)致腫脹的疾病。（3）目前服用利尿劑或其他影響淋巴水腫的藥物。（4）近期活動(dòng)性出血者。（5）肝腎功能不全者。（6）血小板減少癥。

1.3 治療方法 （1）降纖。巴曲酶（北京托畢西藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20031074）首次劑量10單位，維持量一般為5單位。150mL生理鹽水稀釋，隔日1次，靜脈點(diǎn)滴時(shí)間大于1 h。（2）抗凝。低分子肝素鈉（齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20030429）5000單位，1次/d，皮下注射。若FIB≤1g/L或凝血試驗(yàn)其他指標(biāo)出現(xiàn)異常，則立即停用巴曲酶和低分子肝素鈉。（3）促進(jìn)回流。七葉皂苷鈉（武漢愛民制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20003782）20 mg，150 mL生理鹽水稀釋，1次/d，靜脈點(diǎn)滴。7天為1個(gè)療程。（4）若出現(xiàn)感染跡象，及時(shí)使用抗生素治療。（5）合并糖尿病、冠心病、高血壓病等，給予相應(yīng)對(duì)癥治療。采用綜合消腫管理（complete decongestion therapy，CDT）患側(cè)肢體，如皮膚護(hù)理、手法引流，下床活動(dòng)時(shí)穿醫(yī)用彈力襪等。

1.4 觀察指標(biāo) （1）FIB。（2）下肢髕骨上10 cm處周徑差值。（3）總體療效評(píng)定：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則中的癥候評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》及2015年《外科學(xué)》第8版淋巴水腫病程進(jìn)展分期[4]評(píng)定。顯效：治療后癥狀體征基本消失；有效：治療后癥狀體征有所改善，臨床分期下降≥1期；無效:治療后癥狀體征無明顯變化，臨床分期變化＜1期，顯效率與有效率之和為總有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料應(yīng)用百分比（%）表示。計(jì)量資料數(shù)據(jù)以（）表示，治療前、后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床指標(biāo)評(píng)估 治療前的FIB超出正常范圍，治療第3、5、7天后，F(xiàn)IB和下肢周徑差值均明顯降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t分別為7.53、7.92、4.30和16.03、11.72、2.21，P＜0.05）。治 療第7天與第5天、第7天與第3天、第5天與第3天分別比較，發(fā)現(xiàn)隨著用藥天數(shù)的增加，纖維蛋白原和下肢水腫情況明顯改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t分別為3.52、18.51、-7.21和-12.05、18.51、12.56，P＜0.05），見表1。

表1 治療后臨床指標(biāo)的比較（n=23）

2.2 總體療效評(píng)估 療程結(jié)束后患者臨床的變化情況，顯效7例（30%），有效11例（48%），無效5例（21%）。表明23例患者治療7天后總體的臨床癥狀體征明顯改善，總有效率為78%。

3 討論

近年來，隨著癌癥發(fā)病率的上升、放射治療、外科手術(shù)、外傷感染等因素的影響，繼發(fā)性淋巴水腫日益受到關(guān)注。下肢淋巴水腫雖然不威脅生命，但嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量[5]。目前來看，利尿劑[6]、干擾素[7]、苯吡啶和香豆素類藥物[8]治療會(huì)出現(xiàn)不同的副作用，且起效慢，效果不穩(wěn)定。周期復(fù)合消腫療法的遠(yuǎn)期療效佳[9]。根據(jù)現(xiàn)階段的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，缺乏短期有效的治療藥物。

趙鋼等[10]用巴曲酶和含有七葉皂苷成分的邁之靈治療淋巴水腫，取得了較好療效。相關(guān)研究證明，淋巴液主要回收含纖維蛋白原的蛋白質(zhì)，在感染、嚴(yán)重外傷、尤其惡性腫瘤等狀況下，人纖維蛋白原含量大量增加[11-12]，淋巴液高度黏滯，組織液?jiǎn)蜗蛄魅朊?xì)淋巴管受阻，淋巴管回流循環(huán)障礙。巴曲酶通過降解血漿纖維蛋白原濃度，改善淋巴液的瘀滯狀態(tài)，降低了淋巴液的循環(huán)阻力。七葉皂苷鈉具有促進(jìn)淋巴液回流的作用。兩者聯(lián)用明顯縮小患肢的周徑差值，這與先前的研究結(jié)果是相符的。

根據(jù)慢性淋巴水腫模型建立的機(jī)制[13]，淋巴通路的斷裂，解剖結(jié)構(gòu)的破壞，導(dǎo)致淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)能力降低，最終形成慢性淋巴水腫。定常相互作用理論提出，初始淋巴管的內(nèi)皮瓣膜是由一個(gè)或多個(gè)相鄰內(nèi)皮細(xì)胞邊緣相互重疊而成[14]。低分子肝素鈉可以保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的連續(xù)性和完整性，同時(shí)具有更強(qiáng)的纖維蛋白溶解作用[15]。低分子肝素鈉的應(yīng)用不僅可以提高巴曲酶降解纖維蛋白原的藥物作用，還起到保護(hù)淋巴管結(jié)構(gòu)完整和促進(jìn)淋巴管生成的作用，提高淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)能力，建立側(cè)支淋巴循環(huán)，減輕組織腫脹壓迫引起的靜脈系統(tǒng)回流障礙。

目前，下肢淋巴水腫的診斷及療效評(píng)估主要選取測(cè)量下肢不同位置的周徑。本研究選取下肢髕骨上10 cm處的周徑差值作為觀察指標(biāo)發(fā)現(xiàn)。結(jié)果在治療的7天內(nèi)，患肢的周徑隔天縮小明顯，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究23例患者經(jīng)凝血功能試驗(yàn)檢測(cè)，F(xiàn)IB均有不同程度的升高，從治療前（3.85±1.20） g/L下降至（2.59±0.67） g/L，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)臨床分期的變化總結(jié)分析，巴曲酶、低分子肝素鈉和七葉皂苷鈉聯(lián)合治療后的總有效率為78%。同時(shí)在治療過程中，未見嘔血、便血等不良出血反應(yīng)，凝血試驗(yàn)的其余指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)。

本文采用巴曲酶、低分子肝素鈉和七葉皂苷鈉治療繼發(fā)性下肢淋巴水腫，治療后的下肢周徑差值、FIB及臨床分期，均有明顯改善。說明此三種藥物聯(lián)合使用，短期內(nèi)有效緩解臨床癥狀，未見明顯副作用，值得臨床推及進(jìn)一步研究。