陳曉瑾 周紅萍 嚴俊 蔣瑩瑩 許如菊

[摘要] 目的 探討EV-71感染的普通型手足口?。℉FMD）進展為危重型的影響因素，建立危重型HFMD的早期預警模型。 方法 選擇2016年杭州市某兒童醫(yī)院收治的65例確診為EV-71感染的手足口病患兒為研究對象，其中普通型30例，危重型35例。比較兩組患兒的一般情況、現(xiàn)病史和實驗室檢查指標，采用單因素分析篩選風險因素，Logistic回歸分析獨立危險因素。建立早期預警模型，并采用受試者工作曲線（ROC）評價。 結(jié)果 EV-71 感染的普通型HFMD與危重病例在口腔皰疹、發(fā)熱天數(shù)、最高體溫、高熱天數(shù)、發(fā)病至初診時間、發(fā)病至入院時間、血糖、血清IgG水平存在明顯差異（P<0.05），Logistic模型顯示血糖、最高體溫、高熱天數(shù)、發(fā)病至初診時間和口腔皰疹是危重型手足口病的獨立危險因素（P<0.05）。預測模型ROC曲線下面積（AUC）為0.915，模型的敏感度為89.2%，特異度為90.5%，總體準確率為89.7%。 結(jié)論 密切觀察EV-71感染的普通型HFMD患兒的血糖、最高體溫、高熱天數(shù)、發(fā)病至初診時間和口腔皰疹，能夠?qū)ξＶ匕Y傾向進行早期預警。

[關鍵詞] 危重型手足口病;早期預警指標;Logistic回歸;EV-71感染

[中圖分類號] R725.1 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] B ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2019）29-0001-04

Analysis of risk factors for EV-71 infected severe hand-foot-and-mouth disease

CHEN Xiaojin1 ? ZHOU Hongping1 ? YAN Jun1 ? JIANG Yingying1 ? XU Ruju2

1.Department of Pharmacy， Hangzhou Children's Hospital， Hangzhou ? 310014， China; 2.Department of Infectious Diseases， Hangzhou Children's Hospital， Hangzhou ? 310014， China

[Abstract] Objective To investigate the influencing factors of EV-71 infected common hand-foot-and-mouth disease （HFMD） progressing to critical， and to establish an early warning model for critical HFMD. Methods 65 children diagnosed with EV-71 infected hand， foot and mouth disease in a children's hospital of Hangzhou in 2016 were enrolled. Among them， 30 were common type and 35 were critical type. The general condition， current medical history and laboratory examination indexes of the two groups were compared. Risk factors were selected by single factor analysis， and independent risk factors were analyzed by logistic regression. Early warning models were established and evaluated using receiver operating curve （ROC）. Results The EV-71-infected common and critically ill HFMD had significant differences in oral herpes， fever days， highest body temperature， high fever days， onset to initial diagnosis， onset to admission time， blood glucose， and serum IgG levels（P<0.05）. Logistic model showed blood glucose and highest body temperature， high fever days， onset to initial diagnosis time and oral herpes were independent risk factors for severe hand， foot and mouth disease（P<0.05）. The area under the ROC curve of the prediction model （AUC） was 0.915， the sensitivity of the model was 89.2%， the specificity was 90.5%， and the overall accuracy was 89.7%. Conclusion Close observation of blood glucose， maximum body temperature， high fever days， onset to initial diagnosis and oral herpes in children with common EV-71-infected HFMD can provide early warning of critical illness.

[Key words] Critical hand， foot and mouth disease; Early warning index; Logistic regression; EV-71 infection

手足口病是兒童期常見的急性傳染病，該病傳染性強，易導致爆發(fā)性流行。自2014年大流行后，全國手足口病發(fā)病率多年來處于較高的水平，2016～2017年全國報告HFMD病例均位于法定傳染病首位，2016年更是高達2 442 111，死亡193例[1]。重癥病例危重型（第Ⅲ期）可迅速進展進入心肺功能衰竭期，可見血壓降低和休克，病死率較高。因此，早期識別手足口病重癥病例危重型，及時采取救治措施是降低死亡率的關鍵。本研究采用回顧性對照研究，探討手足口病發(fā)展為Ⅲ期的危險因素，建立危重型手足口病預警模型，為在疾病早期判斷危重型傾向提供科學依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇杭州市某兒童醫(yī)院2016年收治的確診為EV-71型手足口病的普通型和危重型病例，診斷標準依據(jù)《腸道病毒71型（EV-71）感染重癥病例臨床救治專家共識（2011年版）》，EV-71型HFMD普通型為手足口出疹期（第1期），EV-71型HFMD危重癥為心肺功能衰竭前期（第3期）。其中普通型30例，危重癥35例。

1.2 方法

（1）研究方法：通過住院檢驗系統(tǒng)查找確診為EV-71型住院HFMD患兒名單，醫(yī)療信息系統(tǒng)查閱電子病歷，填寫資料表。（2）收集內(nèi)容：包括患兒一般情況，如年齡（月齡）、性別、體重（kg），現(xiàn)病史包括最高體溫（℃）、發(fā)熱天數(shù)（d）、高熱天數(shù)（d）、發(fā)病至就診天數(shù)（d）、發(fā)病至入院天數(shù)（d）、皮疹分布，臨床化驗指標包括白細胞計數(shù)（WBC，×109/L）、中性粒細胞比例（%）、淋巴細胞比例（%）、EV-71病毒載量（拷貝/mL）、通用型病毒載量（拷貝/mL）、血糖（mmol/L）、血清IgM （g/L）、IgA（g/L）、肌酸激酶同工酶（CK-MB，U/L）、肌酸激酶（CK，U/L）、乳酸脫氫酶（LDH，U/L）水平，共計21項內(nèi)容。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用Excel進行雙人核對數(shù)據(jù)錄入，采用SPSS13.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料以（x±s）表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)及四分位數(shù)表示，計數(shù)資料以例數(shù)表示。單因素分析比較兩組間影響因素的差異，計量資料采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。將單因素分析中P<0.05的影響因素作為自變量X，是否為危重癥作為因變量Y，納入二分類Logistic分析，采用Backword LR法逐步回歸，建立早期預警模型，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析結(jié)果

對普通組和危重組的21項病史和實驗室檢查指標進行比較分析，見表1。結(jié)果顯示口腔皰疹、發(fā)熱天數(shù)、最高體溫、高熱天數(shù)、發(fā)病至初診時間、發(fā)病至入院時間、血糖、血清IgG在普通組和危重組之間具有統(tǒng)計學差異（P<0.05）。性別、月齡、體重、EV-71病毒載量、通用型病毒載量、白細胞計數(shù)、中性粒細胞比例、淋巴細胞比例、血清IgM、IgA、CK-MB、CK、LDH水平均無統(tǒng)計學差異。EV-71和通用型病毒載量無差異，進一步說明病毒載量與病情嚴重程度無相關性，這與目前報道的相關文獻結(jié)果一致[2-4]。

將P<0.05的危險因素如口腔皰疹、發(fā)熱天數(shù)、最高體溫、高熱天數(shù)、發(fā)病至初診時間、發(fā)病至入院時間、血糖、血清IgG等納入Logistic回歸分析，共計8項。

2.2 多因素Logistic回歸分析

危重型手足口病影響因素Logistic分析中將是否為危重癥作為因變量，賦值危重型=1，普通型=0，口腔皰疹、最高體溫、發(fā)熱天數(shù)、高熱天數(shù)、發(fā)病至初診時間、發(fā)病至入院時間、血糖、血清IgG作為自變量，對分類變量進行賦值，口腔皰疹：有=1，無=0，其余均為定量資料，回歸結(jié)果見表2。由表2可見，血糖、最高體溫、高熱天數(shù)、發(fā)病至初診時間和口腔皰疹是危重型手足口病的獨立危險因素（P<0.05），其中最高體溫和口腔皰疹是保護因素。

2.3 模型建立與預警分析結(jié)果評價

根據(jù)多因素Logistic回歸分析的結(jié)果建立的預警模型為：P=1/（1+eY），Y=95.508+1.024×血糖（mmoL/L）-2.591×最高體溫（℃）+1.227×高熱天數(shù)（d）+1.114×發(fā)病至初診時間（d）-3.077×口腔皰疹（有=1，無=0）。采用模型對HFMD是否為危重癥進行判斷，P≥0.5表示進展為危重型，模型的敏感度為89.2%，特異度為90.5%，總體準確率為89.7%。以概率作圖得到ROC曲線，見圖1。ROC曲線下面積為0.915，95%CI：0.751～0.966，提示模型在HFMD重癥病例危重型判斷中具有較好的預警價值。

3 討論

手足口病重癥危重型（第4期）死亡率高，通過分析重癥病例危重型（3期）的臨床表現(xiàn)和實驗室指標，探索危重型傾向的危險因素，建立供臨床早期識別危重型的預警模型為目前研究的熱點之一[7-9]。EV-71因其嗜神經(jīng)性是危重型手足口病的主要致病原[10，11]，手足口病重癥和死亡病例多由EV-71型導致，眾多統(tǒng)計學研究也顯示EV-71是重癥化和危重癥的獨立危險因素[12，13]。然而，已有的危重型早期預警研究并未對病原進行分類，本研究以確診為EV-71型手足口病的患兒為分析對象，在危重型預測方面更加接近臨床實際，具有較好的參考價值。重癥手足口病可迅速進展為危重癥，有報道顯示從發(fā)病至死亡時間平均病程為（3.74±2.19）d，從入院就診至死亡平均時間為（21.42±10.68）h[14]。然而，目前已報道的危重型風險預測研究仍以重型病例為對照[2-4]，可能滯后于疾病變化。本研究采用普通型手足口病為參照對象，能更早期地預警危重型傾向，有助于開展深入系統(tǒng)的臨床評估。

單因素分析結(jié)果顯示，危重型組發(fā)熱天數(shù)、最高體溫、高熱天數(shù)、發(fā)病至初診時間、發(fā)病至入院時間、血糖、血清IgG水平和口腔皰疹與普通型組有統(tǒng)計學差異?！妒肿憧诓≡\療指南》（2018版）中將持續(xù)高熱列為重癥病例危重型的預警指標，諸多研究也顯示高熱不退是進展為危重型的影響因素，這可能是病毒攻擊免疫系統(tǒng)引發(fā)全身炎癥反應或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損導致的中樞性高熱[8]。有研究顯示，危重型或重型HFMD患兒的免疫功能較普通型存在差異，通過檢測免疫球蛋白水平對病情判斷具有臨床意義[15]。另有研究顯示EV-71感染可致患兒出現(xiàn)IgA、IgG水平降低，IgM水平明顯提高[16]。本研究中發(fā)現(xiàn)危重型IgG低于普通型，說明EV-71感染的危重型HFMD患兒可能存在免疫功能低下?？谇话捳钍荋FMD患兒中常見的臨床表現(xiàn)，檢出率一般稍低于皮疹。黃先萍等[15]對779例EV-71感染的患兒分析顯示，口腔皰疹發(fā)生率78.41%，皮膚（手、足、軀干等）出疹率為92.80%。目前HFMD皮疹的分布在重癥或危重癥中的預警價值主要圍繞皮疹在手、足、臀部位的情況[17-19]，口腔皰疹在危重癥中的警示作用未見報道。黃輝等[20]報道EV-71組咽峽部皰疹發(fā)生率低于CA16組，說明EV-71與口腔皰疹具有一定的相關性。本研究發(fā)現(xiàn)EV-71感染普通型和危重型患兒口腔皰疹的發(fā)生率分別為93.3%和62.9%，顯示出顯著的統(tǒng)計學差異，因此可以推測EV-71感染患兒口腔皰疹與病毒感染的程度有關。

Logistic回歸分析提示口腔皰疹、最高體溫、高熱天數(shù)、血糖、發(fā)病至初診時間為普通型轉(zhuǎn)變?yōu)槲Ｖ匦偷莫毩⑽ｋU因素。本研究中普通組患兒檢出口腔皰疹的比例顯著高于危重組（P<0.01），提示口腔皰疹為疾病HFMD危重癥化的保護因素。HFMD皮疹分布類型與危重型傾向的關聯(lián)性存在爭議，黃國日等[16]人的研究顯示危重型手足口病患兒與重型相比在皮疹分布上有顯著差異，Logistic分析顯示稀少或非典型皮疹是危重型HFMD的獨立高危因素[18]。Sun BJ等[11]發(fā)現(xiàn)危重型較重癥在臀部皮疹上有顯著差異，而在手部和足部則沒有統(tǒng)計學差異。杜興媛[18]、高媛媛等[19]認為皮疹分布不能反映重型患兒進展為危重型的傾向，兩者不存在關聯(lián)性。本次研究中危重型患兒口腔皰疹檢出率明顯低于普通型，提示口腔黏膜未發(fā)現(xiàn)皰疹也可能是除了皮疹稀少和分布不典型外另一個危重型的早期提示信息。已有研究顯示高熱天數(shù)或發(fā)熱天數(shù)在危重型手足口病中具有預警價值[8，13，20，21-24]，但對于兩者之間的比較研究尚未報道。本次研究中顯示普通型和危重型的發(fā)熱持續(xù)時間有顯著差異，但在Logistic回歸分析中則顯示高熱持續(xù)時間為危重型的獨立危險因素。本次結(jié)果說明高熱持續(xù)時間較發(fā)熱持續(xù)時間與危重型的相關性更大，但不排除與兩者之間存在交互作用相關。血糖升高在危重癥和重癥手足口病中的預測報道較為普遍[7，18]，危重癥患兒普遍存在應激性高血糖，并且血糖值與病情密切相關[24]，持續(xù)高血糖往往提示預后不良。本研究結(jié)果也顯示危重癥患兒的高血糖顯著高于普通型患兒，是進展為危重型的獨立危險因素。一項基于全國手足口病監(jiān)測試點數(shù)據(jù)顯示[26]，重癥病例的發(fā)病-就診、發(fā)病-診斷為手足口病和發(fā)病-重癥診斷的時間間隔分別為0（0～1）d、1（0～2）d和2（1～4）d，提示手足口病病情發(fā)展迅速，發(fā)病至初診時間和發(fā)病至入院時間直接影響疾病的診斷和治療。李燕等[25]對手足口病就診時間進行分析，發(fā)現(xiàn)住院病例就診時間間隔較門診病例長，患兒就診時間越早，住院率越低。本研究結(jié)果顯示發(fā)病至初診時間和發(fā)病至入院時間在危重組和普通組中均具有統(tǒng)計學差異，而Logistic回歸分析提示發(fā)病至初診時間為危重型的獨立危險因素，說明及早就診對疾病的危重癥化發(fā)展具有保護作用。

綜上所述，手足口病起病急，并且病情發(fā)展迅速，可快速演變?yōu)橹匕Y病例危重型，進入Ⅲ期后病死率顯著上升。通過觀測普通型手足口病的最高體溫和高熱持續(xù)時間、發(fā)病至出診時間、血糖以及口腔皰疹情況，評估普通型進展為危重型的危險值，及時采取干預措施。本研究病例數(shù)較少，部分指標在單因素中有差異而在Logistic中卻并未顯示出相關性，因此需要進一步累積病例，利用大數(shù)據(jù)挖掘技術和深度學習方法[26]，探索建立人工智能化的臨床手足口病危重型評分系統(tǒng)。

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（收稿日期：2019-01-11）