陳王靈, 勞偉, 陳運(yùn)信, 矯操, 梁曉茜

中山大學(xué)中山眼科中心海南眼科醫(yī)院(海南省眼科醫(yī)院)、海南省眼科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(海南?？?570311)

視網(wǎng)膜靜脈阻塞屬于臨床多發(fā)視網(wǎng)膜血管疾病，發(fā)病率僅次于糖尿病性視網(wǎng)膜病變，且40歲以上中老年人為該病多發(fā)人群[1]。而視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫是導(dǎo)致患者視力下降的重要誘因之一，且引發(fā)視力損傷者年患病率為0.021%左右[2]。視網(wǎng)膜靜脈阻塞按照眼底熒光血管造影可分為缺血性、非缺血性兩種，缺血性即為造影顯示較多毛細(xì)血管無(wú)灌注，預(yù)后較差，極易出現(xiàn)新生血管性視網(wǎng)膜病變，而非缺血性可向缺血性轉(zhuǎn)化[3]。缺血性視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫治療難度較大，既往多采用黃斑格柵樣光凝、地塞米松緩釋裝置等方法治療，但部分患者療效仍欠佳。曲安奈德是一種長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素，具有較強(qiáng)抗炎、抗過(guò)敏作用，可抑制白三烯、前列腺素等炎癥介質(zhì)形成，且能對(duì)抗眼內(nèi)擴(kuò)血管及炎癥介導(dǎo)因子，以穩(wěn)定血-視網(wǎng)膜屏障，促使血管通透性減少，緩解黃斑水腫[4-5]。但臨床針對(duì)黃斑水腫治療中曲安奈德給藥途徑仍存在較大爭(zhēng)議。既往多經(jīng)玻璃體腔注射給藥，但也可能導(dǎo)致出現(xiàn)新生血管形成、眼內(nèi)炎、青光眼等并發(fā)癥，影響視力恢復(fù)[6]。近年來(lái)，臨床開(kāi)始越來(lái)越多地關(guān)注黃斑水腫治療中后Tenon囊下注射曲安奈德的應(yīng)用，認(rèn)為該方法為球周注射，治療中無(wú)需進(jìn)入球內(nèi)，創(chuàng)傷小，可減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[7]。目前臨床就缺血性視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫治療中后Tenon囊下注射曲安奈德應(yīng)用特別是對(duì)黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)影響的研究仍較少。而CMT異常在黃斑水腫發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。為解決這一問(wèn)題，本次研究在本院55例(55眼)缺血性視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫患者治療中行后Tenon囊下注射曲安奈德，獲得理想效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)后，隨機(jī)抽樣法選取2017年1月至2018年1月本院110例(110眼)缺血性視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫患者。隨機(jī)數(shù)字表法分組：對(duì)照組55例，其中男35例，女20例；年齡18～72歲，平均(42.63±6.68)歲；病程14 d～3個(gè)月，平均(1.75±0.84)個(gè)月。觀察組55例，其中男33例，女22例；年齡19～70歲，平均(42.49±6.70)歲；病程12 d～3個(gè)月，平均(1.71±0.79)個(gè)月。兩組臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)眼底檢查、熒光素眼底血管造影檢查確診為缺血性視網(wǎng)膜靜脈阻塞；(2)光學(xué)相干斷層掃描檢查顯示黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度>250 μm；(3)存在明顯黃斑水腫；(4)單眼發(fā)病；(5)對(duì)治療手段知情同意；(6)對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他眼底病變，如糖尿病性視網(wǎng)膜病變等；(2)既往存在青光眼病史，或眼壓>21 mmHg病史；(3)存在嚴(yán)重白內(nèi)障；(4)過(guò)敏體質(zhì)；(5)存在病理性近視；(6)治療依從性差或中途脫落病例；(7)不愿參與本研究。

1.3 方法 對(duì)照組采用玻璃體內(nèi)注射曲安奈德治療。藥物制備方法：取曲安奈德注射液(上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20063226)，以離心機(jī)2 000 r/min離心，持續(xù)10 min，棄上清液0.6 mL，剩余0.4 mL液體(曲安奈德懸浮液濃度40 mg/0.4 mL)，振蕩，混勻，以1 mL一次性注射器27號(hào)針頭抽取，備用。治療時(shí)指導(dǎo)患者保持仰臥位，以鹽酸奧布卡因滴眼液(山東博士倫福瑞達(dá)制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20056587)表面麻醉，眼部皮膚以5%碘伏消毒，常規(guī)鋪巾，開(kāi)瞼。結(jié)膜囊以2%碘伏沖洗，殘余碘伏以無(wú)菌生理鹽水沖洗干凈。于顳下角膜緣后4 mm處穿刺，進(jìn)入玻璃體腔，隨后緩慢注射，抽出針頭，進(jìn)針處以消毒棉簽按壓。隨后指導(dǎo)保持頭高位，持續(xù)4 h，以避免黃斑區(qū)出現(xiàn)藥物沉積現(xiàn)象，影響檢測(cè)結(jié)果。

觀察組采用后Tenon囊下注射曲安奈德治療，藥物制備、表面麻醉、消毒鋪巾等方法同對(duì)照組。于顳下方到角膜緣距離4 mm處平行角膜緣，將球結(jié)膜、Tenon囊剪開(kāi)，切口長(zhǎng)度1 mm左右，下方鞏膜充分顯露。將已抽取曲安奈德懸浮液的1 mL注射液連接專用注藥25G弧形鈍針頭，在外直肌和下直肌之間，通過(guò)Tenon囊進(jìn)入顳下方赤道，切口以無(wú)菌棉簽壓緊，在后Tenon囊下注入曲安奈德懸浮液40 mg/0.4 mL。結(jié)膜囊以鹽酸林可霉素(華北制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H13020455)沖洗，涂抹氧氟沙星眼膏(沈陽(yáng)興齊眼藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10940177)，常規(guī)包扎。

1.4 觀察指標(biāo) (1)比較兩組治療前、治療后3個(gè)月時(shí)平均最小分辨角對(duì)數(shù)(logMAR)最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、眼壓、CMT變化。其中，BCVA轉(zhuǎn)換為標(biāo)準(zhǔn)化logMAR視力進(jìn)行比較；眼壓采用佳能RK-F1非接觸式眼壓計(jì)檢測(cè)，連續(xù)監(jiān)測(cè)3 d，1次/d，取平均值；CMT主要是手動(dòng)測(cè)量自內(nèi)界膜表面到視網(wǎng)膜色素上皮層表面間距離。(2)比較兩組治療前、治療后3個(gè)月時(shí)炎癥因子變化，包括白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)。(3)比較兩組治療期間并發(fā)癥發(fā)生情況，如眼壓增高、眼內(nèi)炎等。(4)治療后均隨訪6個(gè)月，比較兩組復(fù)發(fā)情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示,用2檢驗(yàn)對(duì)比。計(jì)量資料以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 logMAR BCVA、眼壓、CMT 治療前，兩組logMAR BCVA、眼壓、CMT水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組logMAR BCVA、眼壓、CMT水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

項(xiàng)目例數(shù)logMAR BCVA眼壓(mmHg)CMT(μm)治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組550.72±0.120.48±0.1212.07±2.1514.75±4.35585.62±95.11308.02±62.54對(duì)照組550.74±0.150.56±0.1012.08±2.2017.04±2.18580.04±93.25345.24±58.38t值0.7723.7980.0243.4900.3113.226P值0.2210.0000.4900.0000.3780.001

2.2 炎性因子 治療前，兩組IL-6、TNF-α水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組IL-6、TNF-α水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

項(xiàng)目例數(shù)IL-6(pg/mL)TNF-α(ng/mL)治療前治療后治療前治療后觀察組5532.65±6.7214.23±4.852.98±0.781.74±0.62對(duì)照組5533.03±5.4722.31±5.123.02±0.742.17±0.70t值0.3258.4970.2763.410P值0.3730.0000.3920.000

2.3 并發(fā)癥發(fā)生率、復(fù)發(fā)情況 治療期間，兩組并發(fā)癥發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組均未出現(xiàn)視網(wǎng)膜剝離、失明等嚴(yán)重并發(fā)癥，且無(wú)一例合并2種或以上并發(fā)癥。見(jiàn)表3。治療后隨訪6個(gè)月，觀察組復(fù)發(fā)率為1.82%(1/55)，對(duì)照組則為3.64%(2/55)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=0.000，P=1.000)。

表3 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況對(duì)比 例(%)

3 討論

黃斑水腫主要是在多種因素影響下導(dǎo)致黃斑區(qū)出現(xiàn)炎性反應(yīng)、液體滲入所致水腫，且該部位是眼底視網(wǎng)膜對(duì)光線最為敏感的部位，隨病情進(jìn)展可嚴(yán)重影響視力水平[8]。而視網(wǎng)膜靜脈阻塞是引發(fā)黃斑水腫的重要原因之一，危險(xiǎn)因素包括高血壓、糖尿病、青光眼、全身血管疾病等。特別是缺血性視網(wǎng)膜靜脈阻塞，發(fā)病時(shí)黃斑區(qū)視網(wǎng)膜內(nèi)液體異常堆積，損害血-視網(wǎng)膜屏障，從而引發(fā)黃斑水腫[9]。而缺血性視網(wǎng)膜靜脈阻塞患者長(zhǎng)期黃斑水腫，可導(dǎo)致出現(xiàn)視細(xì)胞凋亡、視網(wǎng)膜纖維化，嚴(yán)重者甚至引發(fā)永久性視力喪失，危害性較大[10]。黃斑水腫按照臨床性質(zhì)不同可分為彌漫性、局限性兩種。既往臨床多采用藥物、黃斑部格柵樣激光光凝等方法治療黃斑水腫。但激光光凝在彌漫性水腫治療中效果欠佳，較難全面緩解病情，且對(duì)黃斑中心凹旁毛細(xì)血管閉塞、黃斑部長(zhǎng)期硬性滲出等治療效果不理想[11]。而藥物治療多采用激素類藥物，如糖皮質(zhì)激素等。其中，糖皮質(zhì)激素可經(jīng)由對(duì)花生四烯酸途徑進(jìn)行抑制，控制前列腺素分泌，促使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)下調(diào)。而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子釋放可損害血視網(wǎng)膜屏障功能，影響血視網(wǎng)膜屏障功能，在黃斑水腫發(fā)展、發(fā)展中具有一定作用[12]。故糖皮質(zhì)激素促使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)下調(diào)，穩(wěn)定血視網(wǎng)膜屏障，可作為黃斑水腫一個(gè)重要治療方法應(yīng)用于臨床。但是，目前臨床針對(duì)缺血性視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫治療中糖皮質(zhì)激素藥物選擇及給藥途徑仍存在較大爭(zhēng)議。

曲安奈德是一種常見(jiàn)長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素，其抗炎、抗過(guò)敏效能高于氫化可的松5倍左右[13]。具體來(lái)說(shuō)，機(jī)體處于炎癥狀態(tài)時(shí)，體內(nèi)磷脂酶A2可作用于細(xì)胞膜磷脂，促使產(chǎn)生花生四烯酸，并進(jìn)一步誘發(fā)白三烯、前列腺素等物質(zhì)生成，提升血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)水平，增加毛細(xì)血管通透性，誘發(fā)較多疾病。而曲安奈德可控制磷脂酶A2生成，抑制炎癥介質(zhì)釋放，如白三烯、前列腺素等，促使血管通透性降低，緩解黃斑水腫。此外，曲安奈德還可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，促使毛細(xì)血管通透性降低，控制滲出等癥狀。既往臨床多采用玻璃體內(nèi)注射途徑給藥，可促使藥物直接接觸病變部位視網(wǎng)膜。國(guó)外已有相關(guān)研究在各種因素所致黃斑水腫治療中應(yīng)用糖皮質(zhì)激素玻璃體內(nèi)注射治療的報(bào)道，但效果不一[14-15]。洪婷婷等[16]在14例(16眼)糖尿病黃斑水腫患者治療中應(yīng)用玻璃體內(nèi)注射激素康柏西普，發(fā)現(xiàn)短期效果良好，可減輕黃斑水腫，改善視力，保持黃斑區(qū)橢圓體帶完整性，但其研究時(shí)間較短，未深入分析遠(yuǎn)期療效及并發(fā)癥發(fā)生情況。而值得注意的是，玻璃體內(nèi)注射風(fēng)險(xiǎn)較大，可能增加白內(nèi)障、眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)出血等并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，研究證實(shí)黃斑水腫治療中藥物后Tenon囊下注射療效較玻璃體內(nèi)注射高[17]。國(guó)外也有研究發(fā)現(xiàn)，曲安奈德后Tenon囊下注射，可促使藥物在球內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間維持穩(wěn)定的有效治療量，以更好發(fā)揮作用[18]。本次研究重點(diǎn)分析了缺血性視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫治療中曲安奈德玻璃體注射與后Tenon囊下注射的效果。自表1可以看出，觀察組治療后logMAR BCVA明顯較對(duì)照組低(P<0.05)，分析是因后Tenon囊下注射曲安奈德治療可更好穩(wěn)定血-視網(wǎng)膜屏障，減輕黃斑水腫程度，改善視力。而且，觀察組治療后眼壓水平較對(duì)照組低(P<0.05)，說(shuō)明相較于曲安奈德玻璃體內(nèi)注射，后Tenon囊下注射對(duì)眼壓的影響相對(duì)較小。CMT與黃斑水腫患者黃斑功能、視力變化密切相關(guān)，隨著CMT增加，患者黃斑功能降低，視力下降，故黃斑水腫患者治療方案選擇時(shí)需積極評(píng)估其對(duì)CMT的影響。本次研究中，觀察組治療后CMT水平較對(duì)照組更低(P<0.05)，提示相較于玻璃體內(nèi)注射曲安奈德，后Tenon囊下注射治療可更好控制病情發(fā)展，縮小病灶面積，促使CMT減小，以改善黃斑功能，促進(jìn)視力恢復(fù)。在并發(fā)癥上，后Tenon囊下注射曲安奈德治療屬于球周注射方法，較球內(nèi)注射風(fēng)險(xiǎn)更低，治療時(shí)無(wú)需進(jìn)入眼內(nèi)，可避免出現(xiàn)玻璃體腔注射所致白內(nèi)障、眼壓增高等并發(fā)癥，更易被患者接受，且可促進(jìn)黃斑水腫消退，降低眼內(nèi)炎等并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本次研究中，兩組并發(fā)癥程度均較輕，且發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這也說(shuō)明后Tenon囊下注射曲安奈德治療具有一定安全性，不會(huì)增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前認(rèn)為，炎癥在缺血性視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。而IL-6、TNF-α為常見(jiàn)炎癥因子，其水平變化能對(duì)機(jī)體炎癥狀態(tài)進(jìn)行反映，且與炎癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。本次研究治療后，兩組IL-6、TNF-α水平均較本組治療前下降，但與對(duì)照組相比，觀察組IL-6、TNF-α水平更低(P<0.05)，分析是與曲安奈德抗炎作用顯著有關(guān)，且后Tenon囊下注射無(wú)需進(jìn)入眼內(nèi)，創(chuàng)傷小，不會(huì)引發(fā)或加重炎癥反應(yīng)，可促使黃斑水腫盡快消退，增強(qiáng)抗炎效果。此外，兩組治療后6個(gè)月時(shí)復(fù)發(fā)率均較低，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明兩種方法均可有效控制復(fù)發(fā)，利于改善預(yù)后。

綜上所述，后Tenon囊下注射曲安奈德在缺血性視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫治療中具有較高應(yīng)用價(jià)值，值得進(jìn)行深入研究和推廣。