裴瑜馨， 李毓， 黃慧敏， 徐玲玲， 黃雪瓊， 李易娟， 唐雯

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 1兒童重癥監(jiān)護(hù)室， 2兒童血液?？?廣東廣州 510080)

急性高白細(xì)胞白血病(hyperleucocyte acute leukemia，HAL)是指外周血象中白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)>100×109·L-1的急性白血病，約占兒童急性白血病的5%～30%[1]，可早期合并白細(xì)胞黏滯綜合征、腫瘤溶解綜合征、彌散性血管內(nèi)凝血等致死性并發(fā)癥，是急性白血病預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素之一[2]。外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)越高，死亡風(fēng)險越大[3]，但國內(nèi)有關(guān)兒童HAL早期治療及效果相關(guān)報道仍較少見。本文回顧了近年來我院兒科收治的13例嚴(yán)重HAL(外周血白細(xì)胞>300×109·L-1)患兒的病例資料，探討臨床如何積極處理和預(yù)防HAL的致死性并發(fā)癥，減少早期死亡率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2013年1月至2018年10月中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院PICU收治的13例急性嚴(yán)重HAL(外周血白細(xì)胞>300×109·L-1)患兒臨床資料，所有病例均經(jīng)骨髓細(xì)胞學(xué)分型檢查而確診急性白血病。

1.2 病情評估及治療經(jīng)過 (1)多學(xué)科合作制度：兒童腫瘤科、PICU、小兒外科、放射科醫(yī)師共同制定個體化治療方案。(2)所有患兒均行骨髓MICM分型(細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué))檢查。(3)密切監(jiān)測血象及生化指標(biāo)至血白細(xì)胞<50×109·L-1：監(jiān)測血常規(guī)及動脈血?dú)夥治觥?次/d，血生化、肝腎功能、凝血功能和血尿酸≥1次/d；影像學(xué)檢查包括胸片和頭顱MR，有呼吸困難者行胸部CT，合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者行急診頭顱CT。(4)原發(fā)病治療：確診急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)者按華南地區(qū)兒童ALL治療協(xié)作組2016方案予潑尼松試驗(yàn)：50～60 mg/(m2·d)，(d1予1/4，d2予1/2，d3予3/4，d4起予足量)及長春新堿+地塞米松+柔紅霉素+培門冬酶(VDLD)誘導(dǎo)化療；確診急性白血病、但短期內(nèi)診斷困難、無法明確分型者，在排除急性早幼粒細(xì)胞白血病后先予羥基脲：50～100 mg/(kg·d)，根據(jù)白細(xì)胞下降速度調(diào)整藥物劑量。(5)并發(fā)癥治療：①水化：所有患兒均予大劑量水化治療[2～3 L/(m2·d)]預(yù)防腫瘤溶解綜合征，維持尿量≥100 mL/(m2·h)[4]。 ②多器官系統(tǒng)功能維護(hù)：積極氧療，加強(qiáng)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜預(yù)防顱內(nèi)出血，無癥狀者亦每天監(jiān)測神經(jīng)系統(tǒng)體征，并定期喚醒評估神志情況。③輸血治療：重度貧血予輸紅細(xì)胞懸液；合并凝血功能障礙和(或)血小板明顯下降者予輸血漿、血小板等治療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用中位數(shù)(最小值,最大值) [M(QL～QU)] 表示，采用描述性統(tǒng)計(jì)法分析數(shù)據(jù)特征。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn) 13例嚴(yán)重急性高白細(xì)胞白血病(HAL)患兒男6例，女7例，年齡5個月至13歲。13例均有發(fā)熱表現(xiàn)，其余臨床表現(xiàn)包括皮膚出血點(diǎn)(4/13)、面色蒼白(3/13)、骨痛(1/13)。13例均有不同程度的白細(xì)胞瘀滯所致肺部癥狀，表現(xiàn)為氣促(6/13)、血氧飽和度下降(6/13)，呼吸衰竭(5/13)需呼吸機(jī)輔助呼吸。7例合并顱內(nèi)出血，表現(xiàn)為煩躁(1/13)、噴射性嘔吐(1/13)、頭痛(3/5)、頭暈(3/13)、嗜睡(1/13)、意識喪失(4/13)。其中4例深昏迷；1例患兒出現(xiàn)皮膚沿淺靜脈走形分布的灶狀瘀斑；1例(1/13)患兒出現(xiàn)視物模糊，眼底鏡檢查示靜脈迂曲、出血。13例嚴(yán)重HAL患兒基本情況及臨床表現(xiàn)見表1。

表1 嚴(yán)重HAL患兒基本情況 例

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 嚴(yán)重高白細(xì)胞白血病患兒確診時白細(xì)胞(576.40±262.62)×109·L-1，所有患兒均存在不同程度貧血,Hb(64.08±21.96)g/L,92.3%患兒出現(xiàn)血小板減少[(44.62±35.11)×109·L-1]。凝血異常11例，主要表現(xiàn)纖維蛋白原降低、D-D二聚體升高，1例患兒表現(xiàn)為彌散性血管內(nèi)凝血。11例行乳酸脫氫酶(LDH)檢查的患兒均出現(xiàn)LDH明顯升高(860～4 483 U/L)，尿酸增高6例。

2.3 骨髓MICM分型 13例患兒骨髓形態(tài)學(xué)均為急性白血病(ALL)，其中急性淋巴細(xì)胞白血病11例(T細(xì)胞ALL 6例，BⅡ 2例，BⅢ 1例，BⅣ 2例)，急性髓系白血病2例，均為M5b。1例患兒染色體核型示17-三體，4例MLL陽性，2例BCR/ABL陽性，2例SIL/TAL陽性，1例TCF3/PBX1陽性。

2.4 治療經(jīng)過及早期療效 11例急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患兒中有9例于門診時檢查發(fā)現(xiàn)外周血白細(xì)胞明顯升高(均>400×109·L-1)，立即行骨髓檢查，并予羥基脲口服、水化、糾正凝血障礙等對癥支持治療，患兒外周血白細(xì)胞均出現(xiàn)不同程度下降，5例患兒治療3 d后外周血白細(xì)胞降至<100×109·L-1，予停用羥基脲、并按ALL華南協(xié)作組方案開始化療，其中4例患兒白細(xì)胞下降期間出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥：顱內(nèi)出血(4/5)、腫瘤溶解綜合征(2/5)，1例患兒家屬放棄治療后死亡，余患兒均存活至今；4例患兒白細(xì)胞下降速度較慢，3例患兒出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥(1例呼吸衰竭，1例呼吸衰竭并腫瘤溶解綜合征，1例顱內(nèi)出血并腫瘤溶解綜合征)，家屬放棄治療后死亡，1例患兒先后予羥基脲、潑尼松治療外周血白細(xì)胞仍持續(xù)>400×109·L-1，予提前開始長春新堿+地塞米松+培門冬酶+柔紅霉素誘導(dǎo)化療，存活至今。2例患兒就診時已經(jīng)骨髓穿刺檢查確診為ALL，就診后立即開始潑尼松試驗(yàn)，1例外周血白細(xì)胞逐漸下降，但治療第2天出現(xiàn)顱內(nèi)多發(fā)出血、搶救無效死亡，1例治療后外周血白細(xì)胞下降不明顯，第4天出現(xiàn)顱內(nèi)出血、惡性心律失常，搶救無效死亡。2例急性非淋巴細(xì)胞白血病(AML)患兒均為AML(M5)，骨髓確診前予羥基脲治療，確診后1例立即予NAE方案化療(柔紅霉素+阿糖胞苷+依托泊苷)，誘導(dǎo)化療期間出現(xiàn)肺炎、心力衰竭，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)；1例因外周血白細(xì)胞過高，予小劑量阿糖胞苷治療2周，白細(xì)胞降至<100×109·L-1后再開始化療，期間未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。2例患兒均存活至今。見圖1、2。

A:住院7 d;B:住院28 d;C:隨訪1年

3 討論

HAL起病急、進(jìn)展快、病死率高、治療花費(fèi)大[4]，未經(jīng)及時治療者往往死于嚴(yán)重并發(fā)癥[5-7]，是兒童白血病治療的一大挑戰(zhàn)。Irken等[8]研究顯示，高白細(xì)胞血癥是兒童白血病預(yù)后不良的危險因素，此類患兒總體生存率僅40.5%。曾賓等[9]報道經(jīng)治療的HAL患兒中，外周血白細(xì)胞最高302×109·L-1，早期死亡率已高達(dá)17.6%(3/17)，Sung等[10]報道，HAL早期死亡患者中，WBC越高，存活時間越短，白細(xì)胞>400×109·L-1者中位存活時間僅4.5 d。然而，蔡嬌陽等[11]研究發(fā)現(xiàn)，初始白細(xì)胞計(jì)數(shù)與免疫分型對急性淋巴細(xì)胞白血病患兒長期預(yù)后影響差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此，早期成功治療是HAL患兒治療成功的關(guān)鍵。

HAL一經(jīng)診斷應(yīng)盡早開始治療以降低腫瘤負(fù)荷，減少并發(fā)癥，使患者盡快渡過危險期[12]。白細(xì)胞瘀滯、腫瘤溶解綜合征和彌散性血管內(nèi)凝血是HAL早期最常見的致死性并發(fā)癥，三者可互為因果，迅速降低白細(xì)胞能阻止白細(xì)胞瘀滯癥的發(fā)生[13]，但白細(xì)胞下降過快可能增加腫瘤溶解綜合征和凝血障礙的風(fēng)險[14]，大大增加了HAL患兒早期治療的難度。白細(xì)胞單采法可降低HAL腫瘤負(fù)荷，但能否降低早期死亡率和提高存活率仍存在爭議[15-18]，尤其對于嚴(yán)重高白細(xì)胞血癥患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善不明顯[19]，且因需要特定儀器，操作相對復(fù)雜，治療期間常影響凝血功能，可能增加出血，尤其是顱內(nèi)出血風(fēng)險[17]。研究[20]發(fā)現(xiàn)小劑量激素、漸進(jìn)式加量療法治療兒童急性高白細(xì)胞性淋巴細(xì)胞白血病較為安全，可防止腫瘤溶解綜合征的進(jìn)展。小劑量化療常被用于急性高白細(xì)胞性髓系白血病患者[13]。但上述治療均需待骨髓分型結(jié)果再開始治療，延長高白細(xì)胞血癥持續(xù)時間，增加早期發(fā)生致死性并發(fā)癥的風(fēng)險。羥基脲非特異性白細(xì)胞殺傷作用可有效降低急性淋巴細(xì)胞白血病和(或)急性髓系白血病外周血白細(xì)胞數(shù)量，故在未明確白血病分型時可作為過渡治療[15, 20]，但不同患兒藥物敏感性不同，羥基脲有效劑量個體差異大，治療過程中需密切監(jiān)測血象，及時調(diào)整羥基脲劑量。

顱內(nèi)出血是HAL患兒白細(xì)胞瘀滯所致常見的致死性并發(fā)癥之一[21-23]，極大地影響HAL患兒預(yù)后。急性白血病患兒顱內(nèi)出血發(fā)生率僅0.18%，但隨著外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)的增加，早期顱內(nèi)出血的發(fā)生率明顯升高，在白細(xì)胞>400×109·L-1時發(fā)生率可高達(dá)17.9%[24]。HAL時大量白血病細(xì)胞在血管內(nèi)瘀滯并浸潤管壁，導(dǎo)致血流緩慢、組織缺血缺氧，并釋放血管活性物質(zhì)、破壞小血管壁引起顱內(nèi)出血[25]，此時CTA檢查往往無異常發(fā)現(xiàn)。HAL患者往往合并貧血，輸注紅細(xì)胞在疾病早期可能增加血液黏滯度、從而增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險，本文中7例輸注紅細(xì)胞的患兒，5例于輸紅細(xì)胞后即出現(xiàn)意識障礙、影像學(xué)檢查示顱內(nèi)出血，故無癥狀患者應(yīng)嚴(yán)格把握輸血指征，紅細(xì)胞應(yīng)小劑量緩慢多次輸注[1]。值得關(guān)注的是，HAL白細(xì)胞下降過程中，由于大量白血病細(xì)胞溶解破壞，釋放各種促凝物質(zhì)，可誘發(fā)DIC、導(dǎo)致顱內(nèi)出血[26]，故HAL在白細(xì)胞下降過程中亦應(yīng)密切監(jiān)測神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征。充分鎮(zhèn)靜可減少顱內(nèi)出血的發(fā)生，部分患者早期可僅表現(xiàn)為眼底出血或神經(jīng)系統(tǒng)體征陽性，故應(yīng)重視眼底檢查及神經(jīng)系統(tǒng)查體。除補(bǔ)充凝血因子及血小板外，重組可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白(recombinant soluble thrombomodulin, rTM)可縮短彌散性血管內(nèi)凝血病程，減少彌散性血管內(nèi)凝血所致顱內(nèi)出血等早期死亡事件，提高急性白血病患者生存率[27]。

A：雙小腿曲側(cè)多發(fā)灶狀瘀斑，略隆起于皮面，沿脛前靜脈走形分布；B:雙側(cè)額頂葉多發(fā)血腫伴雙側(cè)腦室前角受壓；C:腦干多發(fā)血腫；D:頭顱CTA：雙側(cè)大腦各動脈主干及分支走形、分布正常

圖2 1例典型HAL合并顱內(nèi)出血患兒皮膚及影像學(xué)改變

綜上所述，兒童嚴(yán)重急性HAL的早期易合并致死性并發(fā)癥，盡快平穩(wěn)降低循環(huán)中白細(xì)胞數(shù)量、積極防治顱內(nèi)出血等致死性并發(fā)癥，可提高其早期生存率，為后續(xù)化療創(chuàng)造條件。