呂威， 何艷斌， 陳炎， 郭葉群， 虞容豪， 謝秋幼△

1南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(廣東廣州 510515)； 2廣東省工傷康復(fù)醫(yī)院顱腦損傷康復(fù)科(廣東廣州 510440)； 3中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院高壓氧與神經(jīng)康復(fù)中心(廣東廣州 510010)

近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，許多腦損傷后的患者得以幸存，但部分患者發(fā)展成為慢性意識障礙。國外研究顯示每10萬人口有植物狀態(tài)患者0.2～6.1人，微意識狀態(tài)患者1.5人[1]，而國內(nèi)人口基數(shù)大，初步估計我國每年新增意識障礙患者超過10萬[2]，對慢性意識障礙患者的診治是一項重要而又艱難的工作。多項研究顯示，腦損傷后甲狀腺激素水平會發(fā)生改變，并且影響卒中或外傷后的功能預(yù)后[3-5]，但甲狀腺激素與腦損傷后慢性意識障礙患者的意識預(yù)后之間的關(guān)系，文獻(xiàn)鮮有報道。本研究對25例腦損傷后慢性意識障礙患者的甲狀腺激素水平進(jìn)行分析，探尋甲狀腺激素水平與意識預(yù)后的關(guān)系，進(jìn)一步為意識障礙患者的診治和預(yù)后評估提供一定依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年11月至2019年1月在我科住院的慢性意識障礙患者25例，其中男19例，女6例，年齡21～63歲，平均(43.44±12.17)歲，腦外傷9例，非腦外傷16例，入院時昏迷恢復(fù)量表修改版(coma recovery scale revised，CRS-R)評分3～12分，平均(5.56±1.96)分。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院時經(jīng)CRS-R診斷為植物狀態(tài)(vegetative state，VS)或微意識狀態(tài)(minimally conscious state，MCS)；(2)經(jīng)頭顱MRI或CT明確患者存在局灶性或廣泛性腦損傷；(3)病程≥28 d，且≤180 d。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)生命體征不穩(wěn)定患者；(2)既往有神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者；(3)既往有垂體、腎上腺、甲狀腺或性腺等內(nèi)分泌疾病病史及治療史者；(4)嚴(yán)重感染、肝腎功能不全患者。

1.2 研究方法

1.2.1 分組及預(yù)后評估 按照病程6個月時患者的GOS評分分為預(yù)后較好組(good outcome group)和預(yù)后不良組(poor outcome group)。GOS≥3分為預(yù)后較好，即意識恢復(fù)；GOS≤2分為預(yù)后不良，即意識未恢復(fù)。

1.2.2 激素檢測指標(biāo) 甲狀腺激素檢測采用放射免疫分析法(DXI-800化學(xué)分析儀、試劑來自美國貝克曼庫爾特公司)。所有患者于入院48 h內(nèi)清晨抽取靜脈血8 mL，分離血清，置入-20℃冰箱冷凍保存。游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)參考值為3.1～6.8 pmol/L，游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)參考值為12～22 pmol/L，促甲狀腺激素(thyrotrophin，TSH)參考值為0.27～4.2 mIU/L。

2 結(jié)果

2.1 各組患者基礎(chǔ)資料及甲狀腺激素水平的比較 預(yù)后不良組與預(yù)后較好組相比，兩組的年齡、性別、病因及入院時CRS-R評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。預(yù)后不良組FT3、FT3/FT4水平比預(yù)后良好組有不同程度下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，F(xiàn)T4、TSH水平與預(yù)后較好組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

項目全組(n=25)預(yù)后較好組(n=7)預(yù)后不良組(n=18)t/2值P值男性[例(%)]?19(76.0)6(85.7)13(72.2)-0.637創(chuàng)傷性腦損傷[例(%)]?9(36.0)3(42.9)6(33.3)-0.673年齡(歲)43.44±12.1743.57±11.2543.39±12.83-0.0330.974首次CRS-R評分5.56±1.966.14±1.075.33±2.20-0.9250.365FT3(pmol/L)4.09±1.024.95±0.563.75±0.96-3.0930.005FT4(pmol/L)17.44±4.3318.76±2.4016.93±4.85-0.9430.356FT3/FT40.24±0.040.27±0.020.23±0.04-2.1170.045TSH(mIU/L)3.24±1.713.23±1.803.25±1.730.0240.981

*Fisher確切概率檢驗

2.2 甲狀腺激素水平與GOS評分的相關(guān)分析 為檢測甲狀腺激素對腦損傷后慢性意識障礙患者預(yù)后的影響，將甲狀腺激素與病程6個月時的GOS評分進(jìn)行相關(guān)分析。Pearson相關(guān)分析顯示，F(xiàn)T3與GOS評分呈正相關(guān)(r=0.542，P=0.005)，F(xiàn)T3/FT4與GOS評分呈正相關(guān)(r=0.404，P=0.045)，F(xiàn)T4(r=0.193，P=0.356)和TSH(r=-0.005，P=0.981)與GOS評分無相關(guān)關(guān)系。

2.3 甲狀腺激素FT3、FT4、FT3/FT4和TSH水平的ROC分析 以意識狀態(tài)是否恢復(fù)為狀態(tài)變量，以甲狀腺激素FT3、FT4、FT3/FT4和TSH為檢驗變量進(jìn)行繪制ROC曲線(圖1)。ROC曲線顯示FT3、FT4、FT3/FT4和TSH在腦損傷后慢性意識障礙的AUC分別為0.857、0.722、0.794、0.488。見表2。

3 討論

神經(jīng)內(nèi)分泌的深入研究發(fā)現(xiàn)，腦損傷與神經(jīng)內(nèi)分泌之間存在緊密聯(lián)系。但有關(guān)腦損傷后慢性意識障礙與甲狀腺激素之間的研究甚少。Sannita[6]指出意識障礙患者的反應(yīng)能力如視覺追蹤與甲狀腺激素、性激素及皮質(zhì)激素等有關(guān)。Tenedieva等[4]研究也發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素在重型顱腦損傷昏迷患者脫離昏迷期時存在臨界點，動態(tài)監(jiān)測甲狀腺激素可反映患者意識水平變化。本研究旨在驗證慢性意識障礙患者甲狀腺激素與預(yù)后的關(guān)系，研究表明低FT3、FT3/FT4影響慢性意識障礙患者的預(yù)后，可作為判斷預(yù)后的指標(biāo)之一。

圖1 甲狀腺激素FT3、FT4、FT3/FT4和TSH水平的ROC曲線分析

因素AUC標(biāo)準(zhǔn)誤P值95%CIFT30.8570.0750.0060.711～1.000FT40.7220.1070.0900.513～0.931FT3/FT40.7940.0900.0250.618～0.969TSH0.4880.1220.9280.248～0.728

既往對腦卒中和創(chuàng)傷性腦損傷患者研究發(fā)現(xiàn)，低FT3與神經(jīng)功能預(yù)后及疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。Saki等[7]發(fā)現(xiàn)T3、T4降低與疾病嚴(yán)重程度GCS(glasgow coma scale)評分相關(guān)，GCS評分越低，T3、T4水平越低，T4與病死率相關(guān)。Ataolu、Suda等[8-9]發(fā)現(xiàn)僅低FT3與腦損傷的功能預(yù)后(如改良Rankin量表評分)有關(guān)，F(xiàn)T4、TSH與GCS評分及病死率無關(guān)。以上研究均表明T3影響腦損傷患者的功能恢復(fù)，但功能的恢復(fù)必須以意識恢復(fù)為前提，T3與意識恢復(fù)之間可能存在某種聯(lián)系。本研究分析預(yù)后較好組和預(yù)后不良組兩組意識障礙患者FT3、FT4、FT3/FT4和TSH水平的差異，研究結(jié)果表明，預(yù)后不良組FT3、FT3/FT4水平顯著低于預(yù)后較好組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而TSH、FT4無顯著下降，呈典型的低T3綜合征表現(xiàn)[10]，與Ataolu等[8]研究結(jié)果基本一致，與Suda等[9]研究結(jié)果有所出入，未出現(xiàn)T4水平下降。但Gottardis等[11]通過比較重型腦外傷患者幸存組和死亡組FT3、FT4、TSH的水平，發(fā)現(xiàn)并無早期預(yù)測預(yù)后價值，與本研究結(jié)論相反。本研究結(jié)論與Saki、Gottardis等[7,11]結(jié)論不同，原因可能與樣本量、研究目標(biāo)人群、研究設(shè)計、預(yù)后指標(biāo)等不同有關(guān)。既往研究表明原發(fā)性腦損傷和繼發(fā)性腦損傷均可使T4轉(zhuǎn)化成為T3障礙[12-13]，造成低T3的現(xiàn)象，在本研究中兩組患者均是腦損傷后意識障礙患者，均有導(dǎo)致低T3的危險因素，在控制好年齡、性別、病因、入院時CRS-R評分等因素后，預(yù)后不良組FT3、FT3/FT4水平仍然低于預(yù)后較好組，F(xiàn)T3、FT3/FT4有可能影響意識障礙的預(yù)后。

Tolli等[14]通過對117例腦損傷患者1年的預(yù)后隨訪，發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素T3水平與擴展版GOS評分呈正相關(guān)關(guān)系。Neidert等[15]對281例缺血性腦卒中患者研究也發(fā)現(xiàn)：T3、TSH與美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)呈負(fù)相關(guān)，F(xiàn)T4與NIHSS評分無相關(guān)關(guān)系。雖然以上研究預(yù)后評估指標(biāo)不同，結(jié)論有差異，但均說明了甲狀腺激素與預(yù)后存在聯(lián)系。本研究將FT3、FT3/FT4與患者病程6個月時的GOS評分作Pearson相關(guān)分析，結(jié)果顯示兩者均呈正相關(guān)關(guān)系，與Tolli等[14]研究基本一致，盡管與Neidert等研究有所出入，未能提示TSH與預(yù)后評分相關(guān)，但均提示FT3與預(yù)后存在關(guān)聯(lián)，符合本研究的結(jié)果。通過ROC分析，入組患者FT3、FT3/FT4的AUC分別為0.857、0.794，表明FT3、FT3/FT4對腦損傷后慢性意識障礙患者意識預(yù)后的判斷有一定幫助。

既往研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素T3能夠通過轉(zhuǎn)錄或非轉(zhuǎn)錄機制抗谷氨酸毒性[16]，對神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞具有保護作用，能夠促進(jìn)神經(jīng)元的再生、成熟以及軸突髓鞘化[17]，并且甲狀腺激素能夠指導(dǎo)神經(jīng)元遷移，參與大腦的連接和突觸的重塑[5]。因此，甲狀腺激素是神經(jīng)再生和修復(fù)的內(nèi)分泌微環(huán)境重要成員，能夠參與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建。而目前認(rèn)為意識障礙是一種功能性失聯(lián)系綜合征，腦損傷后殘存的腦區(qū)間缺乏有效的連接和整合來支撐剩余的意識[18]。本研究中預(yù)后較好組FT3水平明顯高于預(yù)后不良組，且FT3水平與預(yù)后GOS評分呈正相關(guān)關(guān)系，因此較高FT3水平的患者可能更有利于意識的恢復(fù)。推測甲狀腺激素能夠影響意識的進(jìn)程，促進(jìn)后期意識的恢復(fù)。

鑒于低FT3與不良預(yù)后密切相關(guān)，有專家提出激素替代療法。有研究發(fā)現(xiàn)給予甲狀腺素替代治療能夠改善神經(jīng)功能和認(rèn)知[19-21]。然而也有學(xué)者持不同的意見，低T3綜合征是機體對抗腦損傷后過度能量消耗的自我保護反應(yīng)，若給予甲狀腺素治療，可使機體的代謝增加出現(xiàn)負(fù)氮平衡，加重機體對蛋白的消耗，加重病情并不能改善患者預(yù)后[22]。未來有待更多研究進(jìn)一步明確替代治療是否有益于意識障礙患者意識的康復(fù)。

本研究不足之處在于這僅僅是一個橫斷面研究，納入病例數(shù)偏少，尚需進(jìn)一步擴大樣本、多中心研究，而且無法排除發(fā)病前是否有隱匿性甲狀腺炎或體內(nèi)其他激素對甲狀腺激素的影響，另外本研究僅評估患者入院時的甲狀腺激素水平，未能做到動態(tài)隨訪。盡管存在以上局限性，但本研究發(fā)現(xiàn)FT3以及FT3/FT4與腦損傷后慢性意識障礙患者的意識預(yù)后相關(guān)，對判斷意識預(yù)后有一定的評定價值。故對腦損傷后慢性意識障礙患者應(yīng)動態(tài)監(jiān)測甲狀腺激素水平。