梁曉蘭，呂元軍，唐富龍，董文成

（涿鹿縣醫(yī)院1.檢驗(yàn)科；2.CT室；3.內(nèi)科，河北 涿鹿 075600）

慢性阻塞性肺疾病 (chronic obstructive pulmonary disease，COPD)屬呼吸內(nèi)科常見疾病，是一種具有氣流受限特征的疾病，臨床癥狀多表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰、呼吸困難、活動耐力下降等，病情易反復(fù)且呈進(jìn)行性發(fā)展[1]。目前發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與換氣功能障礙、吸入有害顆粒和氣體后形成的慢性氣道炎癥反應(yīng)相關(guān)[2]。COPD患者人數(shù)多且具死亡率較高，現(xiàn)已成為重要的公共衛(wèi)生問題。COPD根據(jù)臨床癥狀急緩程度可分為急性加重期和穩(wěn)定期，研究[3]發(fā)現(xiàn)COPD病理過程中多種細(xì)胞因子、蛋白酶參與機(jī)體炎癥反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展，血清白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平均顯著升高。目前，臨床對于COPD的治療尚無特效療法，對于穩(wěn)定期COPD多以糖皮質(zhì)激素、支氣管舒張劑等藥物治療，但對部分患者癥狀控制不明顯[4]。

福多司坦屬黏液溶解劑，可有效降低痰液黏滯性，使痰液便于咳出[5]。有研究[6]顯示特布他林能舒張支氣管平滑肌，現(xiàn)已逐漸應(yīng)用于COPD、阻塞性肺氣腫、支氣管哮喘等肺部疾病的治療中。本研究以我院2015年1月-2017年1月收治的穩(wěn)定期COPD患者為研究對象，探討穩(wěn)定期COPD應(yīng)用福多司坦聯(lián)合特布他林治療的臨床效果及對患者肺功能和血清 IL-6、TNF-α、hs-CRP水平的影響，以期指導(dǎo)臨床抗COPD用藥?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2015年1月-2017年1月收治的122例穩(wěn)定期COPD患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合 《慢性阻塞性肺疾病診治指南》(2013年修訂)中關(guān)于穩(wěn)定期COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)臨床表現(xiàn)、肺功能檢查、胸部X光片等輔助檢查手段確診[7]；⑵年齡18~75歲；⑶病程≥1年；⑷病情嚴(yán)重程度中~重度；⑸近1個(gè)月內(nèi)無急性發(fā)作史；⑹患者自愿參加本研究，簽署知情同意書；⑺入選前6個(gè)月內(nèi)未有糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑等相關(guān)藥物使用史；⑻積極配合治療方案及有關(guān)檢查，依從性良好，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴處于急性加重期患者；⑵合并肺癌、活動性結(jié)核或臨床表現(xiàn)明顯的肺氣管擴(kuò)張患者；⑶既往有支氣管哮喘病史者；⑷伴有嚴(yán)重消化系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、肝腎功能、呼吸系統(tǒng)、心腦系統(tǒng)等原發(fā)疾患者；⑸患有自身免疫性疾病、慢性炎癥性疾病及內(nèi)分泌和代謝性疾病者；⑹對本研究使用藥物過敏或?yàn)檫^敏體質(zhì)者；⑺合并哺乳或妊娠期者；⑻精神疾病或依從性較差者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意。采用隨機(jī)數(shù)字表法均分為兩組。觀察組61例，男33例,女28例；年齡(58.1±7.9)歲；病程(7.6±3.2)年；病情中度 35例，重度26例。對照組61例，男36例，女25例；年齡(57.9±8.0)歲；病程(7.4±3.1)年；病情中度 36例，重度25例。兩組基線資料相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有臨床可比性。

1.2 治療方法 所有患者均采取相同的一般處理，具體參照《指南》[7]，主要包括：⑴加強(qiáng)營養(yǎng)支持；⑵糾正機(jī)體電解質(zhì)紊亂；⑶給予患者祛痰、解痙平喘、抗感染及低流量吸氧治療。對照組：在此基礎(chǔ)上，予以福多司坦片(江蘇正大豐海制藥，國藥準(zhǔn)字H20090216，規(guī)格：0.2g/片)治療；具體為：口服，2片/次、3次/d。觀察組：在對照組基礎(chǔ)上，加用硫酸特布他林霧化液 (阿斯利康制藥，國藥準(zhǔn)字H10930059，規(guī)格：2ml：5mg)治療；具體為霧化吸入，2mg/次、3次/d。兩組均連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效判定標(biāo)準(zhǔn) ⑴臨床控制：綜合癥狀改善率(N)>85%；⑵顯效：60%≤N≤85%；⑶好轉(zhuǎn)：30%≤N<60%；⑷無效：N<30%。注：總有效率=100%?；颊甙Y狀包括痰量、痰黏稠度、咳嗽難易程度、咳嗽頻率4項(xiàng)，每項(xiàng)均采取4級評分(依次以0~3分表示)，評分越高說明癥狀越重。

1.3.2 肺功能指標(biāo)檢測 ⑴于治療前和治療2周后對每位患者各測定一次；⑵肺功能指標(biāo)測定儀器采用肺功能檢測儀(日本島津，型號WE-02)；⑶測定肺功能指標(biāo)包括用力呼氣中期流速占預(yù)計(jì)值百分比(MMEF%)、第1秒用力呼氣量占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)、用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比(FVC%)；⑷以上各指標(biāo)均連續(xù)測量3次，取最佳值。

1.3.3 血清指標(biāo)測定 ⑴于治療前和治療2周后清晨對每位患者各采集6ml/次的空腹肘靜脈血，離心分離血清后保存于-80℃冰箱中待檢；⑵炎性因子測定儀器采用全自動酶標(biāo)儀(美國Thermo，型號Multiskan FC)；⑶IL-6、TNF-α、均采取酶聯(lián)免疫法測定，試劑盒均購自上海羽朵生物，⑷以上各指標(biāo)測定步驟均嚴(yán)格遵照各自配套說明書執(zhí)行。

1.3.4 不良反應(yīng)情況 詳細(xì)記錄兩組治療期間出現(xiàn)的胸悶、頭痛、惡心嘔吐、食欲不振等不良反應(yīng)/事件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS20.0處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以()表示，運(yùn)用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效的比較 治療2周后，觀察組總有效率為93.4%(57/61)，較對照組明顯升高[80.3%(49/61)，P<0.05]，見表 1。

表1 兩組臨床療效的比較

2.2 兩組治療前后肺功能的比較 兩組治療2周后肺功能指標(biāo)MMEF%、FEV1%、FVC%值均較治療前顯著上升(P<0.01)，且觀察組升高更顯著(P<0.01)，見表 2。

2.3 兩組治療前后炎性因子水平的比較 與治療前對比,兩組治療 2周后血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均顯著下降(P<0.01)，且觀察組下降更顯著(P<0.01)，見表 3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 兩組治療由藥物所致的不良反應(yīng)如下：觀察組出現(xiàn)1例胸悶，2例惡心嘔吐，1例食欲不振，1例頭痛；對照組出現(xiàn)2例胸悶，2例惡心嘔吐，1例食欲不振，2例頭痛。兩組以上癥狀均較輕微，經(jīng)對癥處理后便可好轉(zhuǎn)，且均未見嚴(yán)重事件。觀察組不良反應(yīng)率為8.2%(5/61)與對照組的11.5%(7/61)對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(=0.543)。

表2 兩組治療前后肺功能的比較()

表2 兩組治療前后肺功能的比較()

組別 N MMEF%治療前 治療后 P FEV1%治療前 治療后 P FVC%治療前 治療后 P觀察組對照組P 61 61 55.2±4.3 55.5±4.5 0.707 78.3±6.1 66.3±5.4 0.000 0.000 0.000 52.1±5.6 52.4±5.8 0.772 66.4±6.2 58.7±5.9 0.000 0.000 0.000 51.7±5.2 52.0±5.1 0.748 64.5±5.5 58.6±5.6 0.000 0.000 0.000

表3 兩組治療前后血清炎性因子水平的比較(,ng/L)

表3 兩組治療前后血清炎性因子水平的比較(,ng/L)

組別 N 治療前IL-6治療后 P 治療前TNF-α治療后 P 治療前hs-CRP治療后 P觀察組對照組P 61 61 38.9±5.3 39.2±5.5 0.759 20.1±3.3 28.4±3.8 0.000 0.000 0.000 215.3±28.7 217.4±28.5 0.685 45.6±5.3 133.6±15.6 0.000 0.000 0.000 28.6±5.4 29.1±5.6 0.617 10.3±2.0 19.5±3.4 0.000 0.000 0.000

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為COPD病理表現(xiàn)為黏液腺分泌增加、纖毛功能障礙及杯狀細(xì)胞和鱗狀細(xì)胞的化生，其特征為不完全可逆的氣流受限[8]。目前COPD發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,但醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為其發(fā)生、發(fā)展與肺血管、氣道、肺實(shí)質(zhì)的慢性炎癥有關(guān)[9]。氣道慢性炎癥參與COPD的發(fā)病過程，引發(fā)氣道平滑肌收縮,進(jìn)而導(dǎo)致氣道壁損傷和修復(fù)過程反復(fù)[10]。因而在COPD治療中最為重要的是解痙和抗炎治療。由于COPD氣流受限中存在部分可逆，繼而可通過擴(kuò)張支氣管以控制臨床癥狀[11-12]。當(dāng)前臨床應(yīng)用得較多的支氣管擴(kuò)張劑主要有β2腎上腺素素受體激動劑、抗膽堿藥物、黃嘌呤類等。福多司坦為以半胱氨酸為基本骨架的祛痰藥，俞曉燕[13]研究發(fā)現(xiàn)福多司坦能通過降低COPD患者血清炎性因子水平提高治療效果，改善通氣功能且安全性高。

本研究顯示與對照組(80.3%)對比，觀察組治療2周后總有效率達(dá)93.4%，明顯升高；表明穩(wěn)定期COPD采用福多司坦聯(lián)合特布他林治療更能有效減輕穩(wěn)定期COPD的癥狀體征,提升整體治療效果。究其原因可能與特布他林能有效舒張支氣管平滑肌、抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)[14]：⑴特布他林可通過作用于小氣道β2腎上腺素受體,發(fā)揮舒張小氣道平滑肌作用；⑵通過抑制肺肥大細(xì)胞釋放過敏介質(zhì),可對由抗原誘發(fā)的早期和遲發(fā)相反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用，減弱氣道高反應(yīng)性。肺功能測試指標(biāo)是判斷COPD患者氣流受限的有效指標(biāo)，具有較好的重復(fù)性，對于COPD疾病病情進(jìn)展、嚴(yán)重程度、治療效果、預(yù)后等均具有重要意義。相關(guān)研究[15]顯示穩(wěn)定期COPD肺功能指標(biāo) MMEF%、FEV1%、FVC%值均明顯低于正常人群,說明穩(wěn)定期COPD患者肺功能低下。本研究中，觀察組治療2周后肺功能指標(biāo)MMEF%、FEV1%、FVC%值均顯著高于對照組同期，提示本研究特布他林聯(lián)合福多司坦治療更有利于改善患者肺功能。此外本研究中與對照組(11.5%)相比，觀察組不良反應(yīng)率為8.2%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且兩組不良癥狀均較輕微，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件；可見穩(wěn)定期COPD患者對本研究聯(lián)合用藥方案的耐受性較高。

有研究指出在COPD發(fā)生發(fā)展中炎癥反應(yīng)起到了重要作用，在其發(fā)病過程中機(jī)體促炎-抗炎介質(zhì)平衡明顯失衡，多種細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)通過相互協(xié)同、拮抗作用共同參與機(jī)體內(nèi)炎癥發(fā)生的發(fā)生與發(fā)展。IL-6屬促炎細(xì)胞因子，常由巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、B細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞產(chǎn)生，具有多重生物效應(yīng)，可延長中性粒細(xì)胞的凋亡過程，加速中性粒細(xì)胞氧化，其水平與病情嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)，可作為判斷COPD病情發(fā)展的有效指標(biāo)[15]。TNF-α亦屬促炎細(xì)胞因子，主要由巨噬細(xì)胞分泌，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)，COPD患者機(jī)體TNF-α含量會明顯上升，且可加重患者病情[16]。動物實(shí)驗(yàn)[17]發(fā)現(xiàn)TNF-α的過度表達(dá)可導(dǎo)致肺纖維化、肺氣腫等病理變化。TNF-α可作為反映COPD患者肺功能受損情況的指標(biāo)。hs-CRP是指機(jī)體在組織損傷或微生物入侵時(shí)由肝細(xì)胞合成的急性相蛋白，在機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重感染、損傷時(shí)其水平快速升高，具有高度靈敏性。在COPD診斷中，其可靈敏反映疾病進(jìn)程與發(fā)展。本研究顯示與僅予以福多司坦治療的對照組相比，在此基礎(chǔ)上加用特布他林治療的觀察組治療2周后血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平下降更顯著；提示穩(wěn)定期COPD采用福多司坦聯(lián)合特布他林治療更有助于減輕患者機(jī)體炎癥反應(yīng)，這可能也是該聯(lián)合用藥方案抗COPD的重要作用機(jī)制之一。分析原因可能與福多司坦、特布他林兩者能通過各自的藥理作用機(jī)制協(xié)同發(fā)揮細(xì)胞因子調(diào)節(jié)作用有關(guān)[18]。另外與肖海勵(lì)[19]研究不同的是本研究從血清學(xué)的角度指出穩(wěn)定期COPD患者采用特布他林聯(lián)合福多司坦治療可能是通過更加有效的控制機(jī)體炎癥反應(yīng)的途徑，發(fā)揮出抗COPD的效果。

綜上所述，穩(wěn)定期COPD應(yīng)用特布他林聯(lián)合福多司坦治療更能有效調(diào)節(jié)機(jī)體炎性因子水平、改善肺功能，緩解或消除患者癥狀體征，療效顯著。但對于特布他林聯(lián)合福多司坦治療的具體作用機(jī)制及長期療效與安全性仍需今后臨床更多大樣本、多中心、長期的研究加以探討與分析。