劉春紅，完艷勛顏

(周口市兒童醫(yī)院，河南 周口 466000)

小兒支氣管哮喘病情遷延不愈,臨床上反復(fù)發(fā)作,對于小兒的生活質(zhì)量及生長發(fā)育等均造成了嚴重的影響。相關(guān)研究證實小兒支氣管哮喘的發(fā)病率可達0.007%以上,且近三年來呈現(xiàn)出一定的上升趨勢[1,2]。

細胞炎癥因子在促進呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了重要的作用,細胞因子可以通過促進巨噬細胞、單核細胞等炎癥細胞的浸潤,提高呼吸道黏膜高反應(yīng)性,進而促進哮喘病情的進展[3,4]。血清白細胞介素-4（IL-4）、IL-17、IL-33、超敏 C 反應(yīng)蛋白（high sensitive C reactive protein，hs-CRP）、血管緊張素-2（angiotensin-2，Ang-2）等可以加劇呼吸道黏膜的炎癥性損傷，加劇哮喘患兒的喘憋、咳喘等癥狀[5,6]。本研究選取2014年1月至2016年12月在我院兒科診治的150例支氣管哮喘患兒進行研究,探討了其血清中相關(guān)細胞炎癥因子的改變，及其與小兒支氣管哮喘的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2016年12月在我院兒科診治的150例支氣管哮喘患兒進行研究（哮喘組）、選取同期健康兒童60例（健康組）。

哮喘組150例，男79例、女71例，年齡5～13歲，平均7.61±2.03歲，其中急性發(fā)作期82例、臨床緩解期68例。健康組60例，男33例、女27例，年齡5～13歲，平均7.95.0±2.47歲。兩組患兒的年齡、性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 納入排除標準

1.2.1 納入標準 ⑴哮喘患兒的診斷標準參考2016年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會制定的 《兒童支氣管哮喘及防治指南》中的標準[7]；⑵患兒主要表現(xiàn)為以呼氣相為主的哮鳴音、呼氣相延長；⑶支氣管激發(fā)試驗或運動試驗陽性；⑷支氣管舒張試驗陽性第一秒用力呼氣容積（FEV1）增加≥12%，F(xiàn)EV1增加絕對值≥200ml；⑸患兒年齡5～13歲；⑹能夠配合完成相關(guān)檢查，獲得家長的知情同意。

1.2.2 排除標準 ⑴近兩周內(nèi)服用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑；⑵心力衰竭、肺功能衰竭；⑶伴有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肌皮炎、幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；⑷伴有血液疾病、腫瘤、下呼吸道及感染性疾病。

1.3 檢測方法 采集空腹靜脈血,1500r/min離心分離血清，-20℃保存待測,1周內(nèi)檢測IL-4、IL-17、IL-33、hs-CRP、Ang-2,采用瑞士羅氏全自動生化分析儀E170模塊進行檢測,檢測試劑盒購自上海泰康生物科技有限公司。具體檢測方法參照試劑盒說明書，試劑盒內(nèi)配有質(zhì)控血清或質(zhì)控標準品，所有操作嚴格按照操作說明完成。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析采用SAS10.0進行處理，計量資料采用均數(shù)±標準差（）進行統(tǒng)計描述,兩組間比較采用t檢驗;相關(guān)性分析采用Pearson線性相關(guān)分析法；P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 哮喘組和健康組兒童的血清炎癥因子水平比較 哮喘組患兒血清的 IL-4、IL-17、IL-33、hs-CRP、Ang-2均高于健康組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；見表 1。

2.2 不同病情的哮喘組患兒的血清炎癥因子水平比較 急性發(fā)作期哮喘組患兒血清的IL-4、IL-17、IL-33、hs-CRP、Ang-2均高于緩解期哮喘患兒，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；見表2。

2.3 哮喘組患兒血清炎癥因子之間的相關(guān)性分析哮喘組患兒血清的 IL-4、IL-17、IL-33、hs-CRP、Ang-2之間均呈顯著的正相關(guān)關(guān)系（P<0.05）；見表3。

3 討論

先天性呼吸道黏膜發(fā)育障礙、自身免疫力的下降及遺傳易感因素等,均可以促進小兒支氣管哮喘的發(fā)生發(fā)展，特別是在家族史的患者中，哮喘的發(fā)病率更高，可較普通人群上升3~4倍[8]。小兒哮喘不僅可以導(dǎo)致長期咳嗽、咳喘等癥狀，影響到患兒的生活和學(xué)習(xí),同時還可以影響到患者的自身免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致多臟器的損傷，并可促進肺心病及肺動脈高壓的發(fā)生[9,10]。一項匯集了163例樣本量的臨床研究顯示,糖皮質(zhì)激素聯(lián)合支氣管擴張劑治療小兒哮喘的臨床總體有效率不足45%[11]，臨床治療存在一定的局限性,而通過對于小兒支氣管哮喘發(fā)病過程中的相關(guān)機制的研究，可以為哮喘的生物學(xué)治療方式提供新的途徑,并為揭示哮喘的發(fā)病機制提供思路。

IL-4、IL-17、IL-33等可以通過誘導(dǎo)補體系統(tǒng)的分化和成熟，增加血管的通透性，促進自身免疫復(fù)合物對于呼吸道黏膜上皮組織的損傷。IL-4、IL-17、IL-33結(jié)構(gòu)上保護了多個可結(jié)合腫瘤細胞表面抗原的糖蛋白區(qū)域，可以誘導(dǎo)免疫復(fù)合物的浸潤，促進免疫復(fù)合物誘導(dǎo)的單核細胞和巨噬細胞對于肺泡上皮的損傷[12,13]。hs-CRP、Ang-2由淋巴細胞分泌，在正常人體中的表達濃度較低，而在炎癥及自身免疫性疾病中，hs-CRP、Ang-2作為生物活性較高的糖蛋白,可以誘導(dǎo)下游細胞炎癥因子的富集或者活化，進而加劇病情的進展[14]。

表1 哮喘組和健康組兒童的血清炎癥因子水平比較（）

表1 哮喘組和健康組兒童的血清炎癥因子水平比較（）

組別 n IL-4（mg/L） IL-17（ng/L） IL-33（ng/L） hs-CRP（mg/L） Ang-2（ng/L）哮喘組健康組t值P值150 60 131.51±39.07 11.68±4.23 23.668＜0.001 18.53±3.75 6.42±2.01 23.668＜0.001 841.93±188.75 564.40±94.35 10.894＜0.001 4.57±1.28 1.20±0.77 19.045＜0.001 109.63±37.25 41.15±14.41 13.816＜0.001

表2 不同病情的哮喘組患兒的血清炎癥因子水平比較（）

表2 不同病情的哮喘組患兒的血清炎癥因子水平比較（）

組別 n IL-4（mg/L） IL-17（ng/L） IL-33（ng/L） hs-CRP（mg/L） Ang-2（ng/L）急性發(fā)作期緩解期t值P值82 68 155.26±37.04 101.58±35.99 8.95＜0.001 21.40±3.03 15.76±3.11 11.214＜0.001 994.82±156.07 678.36±122.75 13.592＜0.001 5.76±1.13 3.20±1.09 14.035＜0.001 120.85±34.69 71.67±25.54 9.708＜0.001

表3 哮喘組患兒血清炎癥因子之間的相關(guān)性分析

本研究發(fā)現(xiàn)小兒哮喘患者的血清中相關(guān)細胞炎癥因子的表達呈現(xiàn)出了明顯的高水平，其中IL-4、IL-17、IL-33、hs-CRP、Ang-2 等均明顯高于正常對照人群，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示相關(guān)細胞因子可能參與到了哮喘的發(fā)生發(fā)展過程中。IL-4、IL-17、IL-33可以通過促進巨噬細胞、單核細胞對于呼吸道黏膜的損傷和吞噬作用,加劇黏膜的高反應(yīng)性，加劇患兒咳喘癥狀，而hs-CRP、Ang-2可以促進哮喘患者呼吸道黏膜表面肥大細胞的活性，促進外因誘導(dǎo)下的病情的進展。 Shimoda T等[15]研究者通過回顧性分析了80例樣本量的哮喘患兒的臨床資料，發(fā)現(xiàn)IL-4及hs-CRP等可較普通對照人群上升3～4倍，這與本研究的結(jié)論較為一致。而通過對于不同病情的哮喘患兒的血清學(xué)指標的分析可以發(fā)現(xiàn)，在急性發(fā)作期患兒血清中，hs-CRP、IL-4、IL-17等的表達明顯高于對照組，提示IL-4、IL-17等在急性期患者的病情發(fā)作或者病情的持續(xù)性進展中具有顯著的促進作用。但需要注意的是，Shimoda T等研究者的研究中并未發(fā)現(xiàn)血清中IL-4、IL-17等細胞炎癥因子的表達與不同病情哮喘的關(guān)系，這與本研究的結(jié)論存在一定的差別，考慮到檢測方法的不同、臨床病例的納入排除標準的不一致，均可能導(dǎo)致了研究結(jié)論的差別。不同細胞炎癥因子的內(nèi)部關(guān)系研究可以發(fā)現(xiàn)，IL-4、IL-17、IL-33、hs-CRP、Ang-2 之間均呈顯著的正相關(guān)系,提示不同的因子可能相互之間存在一定的協(xié)同作用,但具體的機制仍然需要后續(xù)研究的進一步證實。

綜上所述，在哮喘患兒血清中的IL-4、IL-17、IL-33、hs-CRP、Ang-2等細胞炎癥因子呈現(xiàn)出了明顯的高表達，且在急性發(fā)作期患者中，相關(guān)細胞炎癥因子的表達濃度更高。本研究的局限性在于未能充分探討的 IL-4、IL-17、IL-33、hs-CRP、Ang-2等細胞炎癥因子內(nèi)部間的具體聯(lián)系機制。