宋銀森，葛麗麗，孔京慧，郭鵬波，劉磊

(鄭州大學附屬兒童醫(yī)院，河南省兒童遺傳代謝性疾病重點實驗室，河南 鄭州450000)

遺傳性腦白質病,又稱腦白質營養(yǎng)不良,是一 組主要累及中樞神經系統(tǒng)白質的進展性遺傳性疾病,中樞白質的髓鞘發(fā)育異?；驈浡該p害為其基本特點。但此病除累及腦白質外，也會累及神經系統(tǒng)的非白質區(qū)。按照病理改變的特點可將其分為髓鞘囊性變性、髓鞘化低下、異常髓鞘化[1]。遺傳性腦白質病的致病機制較復雜,且臨床表現(xiàn)各有不同，目前雖有一些酶學方法進行診斷,但對于部分疾病基因診斷確是唯一的方法。我國對腎上腺腦白質營養(yǎng)不良的基因突變分析上取得較大進展。本實驗中我們收集髓鞘囊性變性的空泡性腦白質病3例,異常髓鞘化的異染性腦白質營養(yǎng)不良2例和球形細胞腦白質營養(yǎng)不良1例,對其進行實驗室檢查和NDUFV1（NADH-泛醌氧化還原酶黃素蛋白1）和NDUFS1（NADH-泛醌氧化還原酶Fe-S蛋白1）基因變化分析，使我們能夠更精準的進行產前診斷、攜帶者診出和臨床診斷。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年7月至2018年5月在我院臨床診斷的6例兒童遺傳性腦白質病患兒作為研究對象,其中女4例、男2例，起病年齡6月齡至3歲?？张菪阅X白質病3例,異染性腦白質營養(yǎng)不良2例,球形細胞腦白質營養(yǎng)不良1例。本次研究通過醫(yī)院倫理委員會審核批準,且受試者家屬對本研究知情同意。

1.2 臨床表現(xiàn) 3例空泡性腦白質病患兒中,眼震2例，認知障礙1例，3例均以運動倒退為首發(fā)癥狀，存在肌張力障礙、錐體束陽性，起病前有呼吸道感染病史。2例異染性腦白質營養(yǎng)不良患兒均表現(xiàn)為共濟失調，智力下降，四肢癱瘓及精神癥狀。1例球形細胞白質營養(yǎng)不良患兒以驚厥為首發(fā)癥狀，還具有易激惹，四肢僵硬，對聽覺觸覺刺激過敏等臨床癥狀。患兒父母均身體健康并無近親結婚。

1.3 實驗室檢查和基因分析 取6例患兒的外周血分別進行血乳酸檢查、腦脊液乳酸檢查以及基因分析，同時采集其父母外周血進行基因分析。采用人血液基因組DNA提取試劑盒（北京索萊寶公司），由上海歐意生物應用捕獲技術將全基因組外顯子區(qū)域DNA捕捉并富集后進行高通量測序的基因組分析方法,可發(fā)現(xiàn)與蛋白質功能變異相關的基因突變。

2 結果

2.1 實驗室檢查結果 3例空泡腦白質病患兒中，2例血乳酸升高同時伴有腦脊液乳酸升高，1例血乳酸和腦脊液乳酸均正常。此外，2例異染性腦白質營養(yǎng)不良患兒中，1例血乳酸和腦脊液乳酸均升高,1例血乳酸升高腦脊液乳酸正常。1例球形細胞白質營養(yǎng)不良患兒血乳酸和腦脊液乳酸均正常。

2.2 基因變異情況 1號患兒NDUFV1基因的c.1126C>T（p.Arg377Cys）由精氨酸變異成半胱氨酸，其變異來源于母親，c.1127G>A（p.Arg377His）由精氨酸變異成蘇氨酸，其變異來源于父親，經蛋白功能預測軟件測定其為致病病變。2號患兒NDUFS1基因是c.1162C>A母源性變異，使酪氨酸變異為終止密碼子，導致蛋白翻譯不完整而致??；c.1494A>G（p.Asp565Gly）由天冬氨酸變異為精氨酸的父源性錯義變異。3號患兒NDUFV1基因的c.1102A>G（p.Thr368Pro）由蘇氨酸變異為脯氨酸的父源性錯義變異。4號患兒NDUFS1基因是c.1362C>A父源性變異,使酪氨酸變異為終止密碼子,導致蛋白翻譯不完整而致?。籧.1694A>G(p.Asp5 65Gly)由天冬氨酸變異為甘氨酸為致病變異。5號患兒 NDUFV1 基因的 c.1156C>T（p.Arg386Cys）由精氨酸變異為半胱氨酸為致病變異。6號患兒NDUFS1 基因的 c.2102G>A（p.Ser701Asn）由絲氨酸變異為天冬氨酸為治病變異，見表1。在文中我們僅列出第4例患者的基因測序結果，見圖1。

圖1 第4例患者基因測序結果

3 討論

兒童遺傳性腦白質的部分病理分型為為常染色體隱性遺傳[1]，在本文中所提到的6例患兒中有4例檢測到來自父親或母親的遺傳變異，其臨床癥狀均以神經退行性改變?yōu)橹??？张菪阅X白質病是在2005年被首次描述[2],之后又有相似的病歷被報道[3,4]，但一直并未檢測出與其相關的線粒體基因變異,直到2011年報到了2例空泡性腦白質病同胞患者有NDUGS1基因變異,并明確了NDUGS1為致病基因[5]。隨后,與NDUGV1變異相關的病例也被相繼報道[6-8]。球形腦白質營養(yǎng)不良主要由于半乳糖苷脂-β-半乳糖苷酶的缺陷使半乳糖苷脂不能降解成神經酰胺和半乳糖而致病,未有臨床報道其與NDUGS1和NDUGV1基因突變相關。異染性腦白質營養(yǎng)不良主要由于芳基硫酯酶A或神經鞘酯激活蛋白B的缺陷使溶酶體內腦硫酸酯水解受阻,沉積于神經系統(tǒng)白質或者周圍神經系統(tǒng)而致病，未有臨床報道其與NDUGS1和NDUGV1基因突變相關。

表1 6例遺傳性腦白質病患兒的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及基因變異情況

本文收集的6例遺傳性腦白質營養(yǎng)不良患者,其中3例空泡性腦白質病患兒以運動發(fā)運倒退為首發(fā)癥狀，起病前發(fā)育正常，臨床表現(xiàn)有肌張力障礙、眼震、認知損害、吞咽困難、共濟失調等癥狀。2例異染性腦白質營養(yǎng)不良患兒以精神癥狀異常為首發(fā)，并伴有智力下降、四肢癱瘓、癲癇等癥狀。1例球形細胞腦白質營養(yǎng)不良患兒以驚厥為首發(fā)癥狀，伴有易激惹、僵硬、智力發(fā)育停滯等癥狀。三種不同的病理分型中,其首發(fā)癥狀和主要的臨床變現(xiàn)均有不同,患者所表現(xiàn)的首發(fā)癥狀和主要臨床癥狀是否可作為診斷依據(jù),則需要更多的臨床資料進行驗證。經過實驗室檢查發(fā)現(xiàn)有3例患者血乳酸和腦脊液乳酸均有升高,1例患者表現(xiàn)為正常,這說明乳酸的升高對臨床診斷具有一定的參考價值,但處于正常值的患者也不能排除此病的可能性。血乳酸和腦脊液乳酸的檢測是否具有臨床價值還需收集更多的臨床資料查閱更多的文獻進行統(tǒng)計分析。

在呼吸鏈復合物Ⅰ缺乏的患者中，NDUFS1突變較為常見，到目前為止有13種NDUFS1突變類型別確定[9-11]在病程進展較慢腦白質病中也有報道NDUFS1突變,但在進展較快的腦白質病中NDUF S1突變最為常見[12-15]。本研究中6例遺傳性腦白質營養(yǎng)不良的患者中有3例被診斷出有NDUFS1突變，根據(jù)后期隨訪得知,有2例患者已經死亡,另外1例病情還未得到控制，NDUFV1突變的患者病情進展較慢。遺傳性腦白質營養(yǎng)不良并無特殊有效的治療，但其為常染色體隱性遺傳病,做好產前篩查和早期診斷顯得尤為重要,本文所檢測到的突變位點對以后的臨床診斷有所幫助。