譚為民綜述，黃清水審校

（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，江西 南昌 330006）

原發(fā)性膽汁性膽管炎 （Primary biliary cholangitis or Primary biliary cirrhosis,PBC）亦稱原發(fā)性膽汁性肝硬化，是一種以慢性炎癥性、進(jìn)行性肝內(nèi)膽汁淤積，最終進(jìn)展為肝硬化和肝衰竭為主要特征的自身免疫性肝病,血清抗線粒體抗體（anti-mitochondrial antibodies,AMA）高滴度表達(dá)為其主要特征[1]。PBC在全球各個國家各個民族都有發(fā)病，女性發(fā)病率高于男性,其中以40～60歲中年女性發(fā)病最為常見男：女為1：8[2]。黃疸和瘙癢為主要臨床表現(xiàn),典型組織病理進(jìn)程為肝內(nèi)小膽管慢性非化膿性破壞性膽管炎，肝內(nèi)膽管逐漸破壞，膽汁持續(xù)性淤積,進(jìn)而激活肝星形細(xì)胞，誘導(dǎo)促進(jìn)肝纖維化,最終導(dǎo)致廣泛的膽管破壞及膽汁性肝硬化。

PBC患者早期癥狀隱匿,出現(xiàn)典型臨床表現(xiàn)時多為疾病晚期。歐洲肝病學(xué)會PBC臨床指南，符合下列三個標(biāo)準(zhǔn)中的兩項則可診斷PBC：⑵反映膽汁淤積的生物化學(xué)指標(biāo)：堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP）或γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma glutamyl transpeptidase,GGT）出現(xiàn)病因不明的升高，且持續(xù)24周以上；⑵AMA或抗線粒體抗體M2型(antimitochondrial antibodies-M2 subtype,AMA-M2)的滴度＞1：40；⑶肝穿刺病理結(jié)果符合PBC特征[3]。AMA滴度大于1：40是PBC首要特征性診斷標(biāo)志物?，F(xiàn)在肝穿刺活檢不再是PBC診斷的強(qiáng)制性要求,通常只在AMA-M2陰性或者為明確PBC病情,需借助肝組織活檢,對PBC病情進(jìn)展及分期進(jìn)行評估?？梢越Y(jié)合多項肝臟生化指標(biāo)對PBC病情進(jìn)行評估[4]。作為一種自身免疫病，PBC患者體內(nèi)存在許多與PBC高度相關(guān)的其他自身抗體，例如抗核抗體（antinuclear antibodies,ANA）、抗 Sp100 抗體、抗gp210抗體、抗著絲點(diǎn)抗體（anticentromere antibody,ACA）和抗核包膜抗體等自身抗體，ANA、抗Sp100抗體和抗gp210抗體是AMA陰性時輔助PBC診斷的重要指標(biāo)[5]。

熊去氧膽酸 （ursodeoxycholic acid,UDCA）是美國食品藥物管理局 （Food and Drug Administration of the United States,FDA）批準(zhǔn)的PBC治療的首選藥物,臨床療效證明UDCA在PBC治療中表現(xiàn)良好。奧貝膽酸（obeticholic acid,OCA）在2016年獲得FDA的批準(zhǔn)用藥，主要用于無法耐受UDCA的PBC患者，或與UDCA聯(lián)合用藥針對治療那些UDCA單獨(dú)治療效果不佳的PBC患者[6]。進(jìn)展至肝硬化晚期的PBC患者，需進(jìn)行肝臟移植才能確保繼續(xù)存活[7]。

PBC發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能是遺傳、感染、環(huán)境及自身免疫等諸多因素共同作用的結(jié)果[8-10]。近年來多項研究表明，Th17細(xì)胞和該細(xì)胞分泌的IL-17可能參與PBC的發(fā)病進(jìn)程。PBC患者外周血及肝臟組織周圍IL-17分泌水平遠(yuǎn)高于健康對照人群[11]，PBC患者外周血單個核細(xì)胞 （peripheral blood mononuclear Cells,PBMCs）中Th 17細(xì)胞數(shù)量高于正常健康人群。本文總結(jié)近幾年來IL-17/Th17與PBC的相關(guān)研究進(jìn)展。

1 Th17細(xì)胞/IL-17

Th17細(xì)胞是于Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)的另外一種新CD4+T細(xì)胞系,是多種自身免疫病促炎癥狀的關(guān)鍵細(xì)胞[12]，在PBC病程的慢性膽管炎發(fā)揮了重要作用。Th17細(xì)胞是分泌細(xì)胞因子IL-17的主要效應(yīng)細(xì)胞,除IL-17外,Th17細(xì)胞主要分泌促炎性細(xì)胞因子 IL-22、GM-CSF、TNFα、IL-9、IL-21,并誘導(dǎo)前列腺素E2、NO和金屬蛋白酶的產(chǎn)生。IL-17并不僅僅只是由Th17細(xì)胞所分泌，NKT細(xì)胞和γδT細(xì)胞也可以分泌IL-17A[13],研究表明CD161+T細(xì)胞都具備分泌IL-17的潛能[14]。IL-17分泌之后,會刺激相應(yīng)細(xì)胞分泌IL-6、IL-8、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-macropha ge colony-stimulating factor,GM-CSF）、TNF-α 和IL-1β等多種促炎癥細(xì)胞因子，與這些細(xì)胞因子協(xié)同作用，產(chǎn)生正反饋效應(yīng)，進(jìn)一步誘導(dǎo)更多炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生。這些炎癥因子誘導(dǎo)更多Th17細(xì)胞聚集和活化，促進(jìn)更多IL-17的分泌。

IL-17作為主要由Th17細(xì)胞分泌的促炎癥因子,在許多體內(nèi)炎癥反應(yīng)和自身免疫病炎癥聚集過程發(fā)揮作用。IL-17家族有六個成員，分別為IL-17A（一般所說的 IL-17）、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（也被稱為 IL-25）、IL-17F[15]。 IL-17A、IL-17E和IL-17F是重要的促炎癥因子。IL-17A與IL-17F兩者在IL-17家族具有最高的同源性，因?yàn)閮烧呔幋a基因定位于染色體的同一區(qū)段6p12。IL-17家族各成員以同聚二聚體或異源二聚體的形式發(fā)揮相應(yīng)功能[16]。IL-17受體家族（IL-17 receptor,IL-17R）包括五個家族成員，即IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、IL-17RE。 所有 IL-17受體家族成員的都是單次跨膜蛋白。IL-17RA與IL-17RC復(fù)合體介導(dǎo)細(xì)胞對IL-17A與IL-17F的反應(yīng)，IL-17RA與IL-17RB的復(fù)合體介導(dǎo)細(xì)胞對IL-17E和IL-25的反應(yīng)[17]。IL17RA對IL-17A親和力遠(yuǎn)高于IL-17F，這可能是細(xì)胞對IL-17A的反應(yīng)比其對IL-17F的反應(yīng)更敏感的原因。

近幾年，Th17細(xì)胞、IL-17與PBC的研究表明兩者與PBC存在密切的相關(guān)性。PBC肝臟中 IL-17的表達(dá)顯著性升高[18]，PBC患者肝組織有大量IL-17陽性的Th17淋巴細(xì)胞浸潤，PBC外周血中Th17細(xì)胞數(shù)量較自身免疫病患者和健康人群均明顯增多[19]。綜上，PBC患者較健康人群和其他自身免疫患者如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，體內(nèi)IL-17水平和Th17細(xì)胞數(shù)量明顯增加。Th17細(xì)胞和IL-17在PBC的早期發(fā)病中，誘導(dǎo)肝內(nèi)小膽管上皮細(xì)胞附近炎癥細(xì)胞及炎癥因子浸潤，在炎癥因子作用下,使得患者肝內(nèi)小葉間膽管逐步破壞，PBC患者肝內(nèi)膽管炎癥浸潤狀態(tài)持續(xù)存在，激活肝星狀細(xì)胞的增殖活化，其進(jìn)一步會轉(zhuǎn)化成肝成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致病情愈發(fā)嚴(yán)重。而IL-17通過何種具體分子機(jī)制誘導(dǎo)PBC發(fā)生，經(jīng)過哪些信號通路導(dǎo)致PBC癥狀加重，及PBC不同病程階段IL-17的影響和機(jī)體對IL-17的反饋，這些細(xì)節(jié)尚未闡明。

2 Th17細(xì)胞參與PBC發(fā)病

Th17細(xì)胞分化成熟需經(jīng)過分化、擴(kuò)增和穩(wěn)定三個階段。其是在IL-6、IL-1β、IL-23和轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor,TGF)-β等多個細(xì)胞因子協(xié)同作用下,由初始CD4+T細(xì)胞分化而來。分化成熟過程大致介紹如下：CD4+T細(xì)胞在IL-1β、TGF-β和IL-6共同作用下啟動分化過程，刺激Th17細(xì)胞分泌IL-21。IL-21分泌是Th17細(xì)胞分化擴(kuò)增啟動的重要一步,IL-21會以自分泌方式刺激周圍未分化的CD4+細(xì)胞分化,進(jìn)一步放大Th17細(xì)胞分化增殖效應(yīng)[20]。IL-21還能代替IL-6的部分作用,與TGF-β協(xié)同作用啟動Th17分化。因此IL-21可以通過兩條途徑激活Th17細(xì)胞的分化擴(kuò)增，是Th17細(xì)胞初始分化階段關(guān)鍵細(xì)胞因子之一。初分泌的IL-6還能活化STAT3蛋白，STAT3蛋白是Th17擴(kuò)增過程中關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子之一,能夠有效促進(jìn)IL-17和IL-21的生成及分泌，分泌的IL-21反過來能促進(jìn)STAT3蛋白的產(chǎn)生,形成正反饋調(diào)節(jié)。此外影響Th17細(xì)胞擴(kuò)增的蛋白物質(zhì)還有RORγt和 ROR αγ,這兩種蛋白在Th17細(xì)胞的定向分化調(diào)節(jié)中有著重要的作用。RORγt是Th17細(xì)胞的特異性轉(zhuǎn)錄因子,能誘導(dǎo)細(xì)胞膜上IL-23受體（IL23R）的產(chǎn)生,IL-23與Th17胞膜上IL-23受體（IL-23R）的結(jié)合對于Th17細(xì)胞穩(wěn)定的維持有著關(guān)鍵的作用。Th17細(xì)胞分化、擴(kuò)增和成熟過程及原始CD4+T細(xì)胞分化成各亞群流程，見圖1。

Treg細(xì)胞也是CD4+T細(xì)胞的一種，CD4+T細(xì)胞在PBC免疫機(jī)制起重要作用，CD4+T細(xì)胞主要包括Th1、Th2、Treg和Th17細(xì)胞。Th1細(xì)胞主要分泌IFN-γ，參與細(xì)胞免疫；Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5和IL-13等，活化B細(xì)胞，促進(jìn)IgE抗體的分泌，參與體液免疫[21]；Treg細(xì)胞主要分泌Foxp3，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用；Th17細(xì)胞主要分泌IL-17、IL-21和IL-22等細(xì)胞因子，介導(dǎo)多種自身免疫病的發(fā)生，主要參與機(jī)體系統(tǒng)中相關(guān)炎癥反應(yīng)[22]。Th1、Th2、Th17和Treg細(xì)胞在機(jī)體免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，與許多自身免疫病的發(fā)病有相關(guān)性。

圖1 Th17細(xì)胞分化成熟

圖2 原始CD4+T淋巴細(xì)胞分化亞群圖[23]

Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞有著密切復(fù)雜的相互關(guān)系，兩者在功能方面相互拮抗，但是在分化過程中有著相關(guān)性。TGF-β1細(xì)胞因子在這兩種細(xì)胞的分化發(fā)育過程中都不可或缺。對應(yīng)小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，TGF-β1信號通路缺陷的小鼠不能產(chǎn)生Th17細(xì)胞，Treg細(xì)胞也不能產(chǎn)生，而Th1細(xì)胞活性卻反之會增強(qiáng)。在機(jī)體免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)或無炎癥損傷時，機(jī)體分泌的高濃度TGF-β1可以抑制效應(yīng)T細(xì)胞的增殖,誘使初始CD4+T細(xì)胞向Treg細(xì)胞發(fā)育，Treg細(xì)胞進(jìn)一步分泌TGF-β1并表達(dá)Foxp3,Foxp3能維持Treg細(xì)胞表型和發(fā)揮免疫抑制功能,防止自身免疫性疾病和自身炎癥反應(yīng)綜合癥的出現(xiàn),發(fā)揮相應(yīng)免疫調(diào)節(jié)功能[24]。但當(dāng)感染或異物存在時，由于IL-6等大量炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生,以及TGF-β1減少相應(yīng)分泌,會使得機(jī)體TGF-β1處于低水平表達(dá)狀態(tài)[25],從而抑制Foxp3的功能及表達(dá)，Treg細(xì)胞分化受阻，RORγt隨之活化，有利于誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化并合成分泌IL-17、IL-21等，發(fā)揮其炎癥反應(yīng)的作用，參與PBC發(fā)病進(jìn)程?？傊?，在PBC的病程之中，F(xiàn)oxp3受抑制將會導(dǎo)致Th17細(xì)胞分化發(fā)育活躍，數(shù)量增多，從而IL-17表達(dá)量增加，使得病情進(jìn)一步進(jìn)展，不利于疾病穩(wěn)定和控制；在健康人群中，由于體內(nèi)高水平TGF-β1的存在Foxp3表達(dá)活躍，抑制Th17細(xì)胞的生長分化，Th17細(xì)胞促炎癥效應(yīng)不過分表達(dá)。結(jié)果顯示，PBC患者外周血的Treg細(xì)胞數(shù)量較健康對照組人群少，Th17/Treg細(xì)胞比例較健康對照組人群高。所以Th17/Treg細(xì)胞比例升高可代表PBC處于活躍進(jìn)展期,而該比例下降代表著PBC患者病情治療起到效果,說明Th17細(xì)胞分化擴(kuò)增數(shù)量減少，IL-17分泌減少,Treg細(xì)胞處于發(fā)揮控機(jī)體免疫功能的狀態(tài)，病情得以控制，處于好轉(zhuǎn)期。

3 IL-17在PBC相關(guān)信號通路研究

PBC發(fā)病是多個細(xì)胞因子及信號通路共同作用的結(jié)果，TGF-β/smad信號傳導(dǎo)通路、IL-27信號通路、ToLL樣受體3信號傳導(dǎo)通路、CXCR3信號傳導(dǎo)通路是國內(nèi)外學(xué)者較為公認(rèn)在PBC的致病中發(fā)揮重要作用信號通路。

3.1 TGF-β/smad信號通路 此信號通路是PBC信號通路中研究較深入的信號通路,在PBC發(fā)病過程中有重要作用,被視為PBC致病機(jī)制中起最重要作用的信號通路。TGF-β主要成員有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3。 肝臟組織中 TGF-β1 的含量最高，同時活性也最強(qiáng)[26],是PBC發(fā)病中最重要TGF-β成員。TGF-β1有Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型3種受體。主要是Ⅰ型受體在PBC中與TGF-β1發(fā)揮效應(yīng)，smad是Ⅰ型受體底物，有8種，分為3類。分別為膜受體激活型，通用性和抑制性3種。膜受體激活smad：smad1、smad2、smad3、smad5、smad8； 通用型smad：smad4；抑制性 smad：smad6、smad7[27]。 PBC 中TGF-β/smad信號通路機(jī)制推測如下：TGF-β1與肝臟組織細(xì)胞上Ⅰ型受體相結(jié)合,結(jié)合復(fù)合體激活受體底物smad2、smad3，使其磷酸化,進(jìn)而激活smad4，活化肝內(nèi)肝星狀細(xì)胞，促進(jìn)其細(xì)胞增殖而抑制其凋亡,使得肝星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，PBC患者肝臟逐步纖維化。

3.2 IL-27信號通路 IL家族成員在免疫細(xì)胞的分化、生長、成熟各種進(jìn)程發(fā)揮作用，保護(hù)機(jī)體防御異物如病毒、細(xì)菌、真菌等感染。IL-27作為IL-12家族成員之一,其信號通路在機(jī)體的促炎癥進(jìn)程和抗炎癥進(jìn)程兩方面都起著相關(guān)作用。IL-27與它的受體WSX-1和gpl 30相結(jié)合可以在淋巴細(xì)胞中活化酪氨酸激酶/轉(zhuǎn)錄因（JAK/STAT）信號傳導(dǎo)途徑,對機(jī)體免疫系統(tǒng)的多種細(xì)胞發(fā)揮相應(yīng)的調(diào)節(jié)功能。據(jù)Paul D.Doodes et al等研究結(jié)果，其對PBC致病機(jī)制推測為IL-27亞基p28能誘導(dǎo)CD4+T初始細(xì)胞向Th1細(xì)胞增殖分化,并高表達(dá)T-bet，進(jìn)而促進(jìn)γ-IFN的產(chǎn)生，參與PBC炎癥反應(yīng)[28]。

3.3 ToLL樣受體信號通路 ToLL樣受體(Toll-like receptors,TLRs)是存在于各種免疫細(xì)胞表面和胞內(nèi)的先天免疫病原體識別受體，TLR3是TLR家族中重要的一個成員。TLR3能與配體雙鏈RNA-poly I：C相結(jié)合，通過TRIF因子，激活包括核因子κB 信號通路(Nuclear factor-κB,NF-κB)和干擾素調(diào)節(jié)因子(Interferon regulatory factor,IRF)3等在內(nèi)的多種信號分子,從而誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素和大量炎癥因子的產(chǎn)生,引起相應(yīng)部位的炎癥進(jìn)程的發(fā)生[29]。相關(guān)PBC患者檢查發(fā)現(xiàn)肝門管區(qū)和肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中TLR3分子和IFN-1 mRNA表達(dá)活躍，TLR3蛋白分子表達(dá)增多，推測TLR3與PBC的致病有關(guān)。

3.4 CXCR3信號通路 CXCR3是主要表達(dá)于T細(xì)胞上的趨化因子受體。在PBC的炎癥發(fā)展期間，其可以與其配體 CXCL9、CXCL10和 CXCL11相結(jié)合，與CXCL11配體結(jié)合會使得T細(xì)胞向Tr1細(xì)胞極化,而與CXCL9和CXCL10配體的結(jié)合則促使CD4+T細(xì)胞向Th1和Th17細(xì)胞分化[30]。誘導(dǎo)活化的T細(xì)胞會首先到達(dá)肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞,引起肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的炎癥損傷。CXCR3信號通路可能與PBC起始階段肝內(nèi)膽管上皮的損傷和炎癥反應(yīng)有關(guān)。

IL-17作為PBC炎癥反應(yīng)中重要的細(xì)胞因子，誘導(dǎo)PBC確切的信號通路一直是學(xué)者們研究并期望明確的問題。Act1作為重要的信號通路蛋白，存在于IL-17R家族相關(guān)細(xì)胞胞內(nèi)，是IL-17R激活NF-κB所必需的[31]。肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞（Intrahepatic bile duct epithelial cells,IBEC）是PBC發(fā)病過程中首先被破壞的細(xì)胞，IL-17會破壞肝內(nèi)小膽管上皮細(xì)胞，引起IBEC發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而發(fā)生為慢性膽管炎。IBEC被炎癥細(xì)胞浸潤并向肝纖維化轉(zhuǎn)化。其信號通路研究表明可能主要是通過Act1-NF-κB信號通路或者Act1-PI3K/AKT1信號通路這兩條信號通路發(fā)揮效應(yīng)[32]，Act1-NF-κB信號通路可能是IL-17在PBC致病中的主要通路之一。其具體如何調(diào)控相應(yīng)蛋白質(zhì)及如何與其他信號通路相互作用影響導(dǎo)致PBC的機(jī)制尚未明確，需進(jìn)一步研究深入。

4 IL-17引起PBC肝臟纖維化研究進(jìn)展

Th17細(xì)胞分泌的IL-17A是重要的促炎癥因子，與PBC病程中各類肝臟細(xì)胞如肝星狀細(xì)胞、肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞、肝成纖維細(xì)胞有著反應(yīng)，最終導(dǎo)致PBC肝纖維化。

IL-17通過活化肝星狀細(xì)胞進(jìn)而在PBC的纖維化中發(fā)揮著重要的作用[33]。肝星狀細(xì)胞(Hepatic stellate cells,HSCs)位于肝竇狀隙腔，位置上與肝細(xì)胞、竇狀內(nèi)皮細(xì)胞和自主神經(jīng)纖維緊密相鄰。研究表明，活化的HSCs在膠原蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)的生成起重要作用。而HSC活化是指從一個從靜止穩(wěn)態(tài)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)向高度增殖肌成纖維細(xì)胞表型，會導(dǎo)致纖維細(xì)胞外基質(zhì)的增加，同時降低HSCs再生和修復(fù)能力，導(dǎo)致肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的破壞，引起肝纖維化。

IL-17和TNF-α并不能直接作用于促纖維化相關(guān)基因，導(dǎo)致纖維化，而是共同作用于肝星狀細(xì)胞促進(jìn)其分泌IL-6和IL-1β，使肝星狀細(xì)胞活化，活化的肝星狀細(xì)胞和肝臟細(xì)胞兩者相互作用，在IL-17和TNF-α刺激下增加C反應(yīng)蛋白的分泌（CRP）,同時分泌更多的IL-6和IL-8，刺激肝星狀細(xì)胞和肝臟細(xì)胞作用于相關(guān)促纖維化基因?？傊琁L-17和TNF-α協(xié)同作用下激活肝星狀細(xì)胞，活化的肝星狀細(xì)胞與肝臟細(xì)胞相互作用，分泌IL-6、IL-8、CRP等相關(guān)炎癥細(xì)胞因子，使得相應(yīng)促纖維化基因表達(dá)，導(dǎo)致PBC肝內(nèi)小膽管周圍炎癥細(xì)胞及炎癥因子浸潤，逐漸進(jìn)展至肝纖維化[34]。

5 IL-17基因位點(diǎn)多態(tài)性與PBC相關(guān)易感基因研究

已進(jìn)行不同地區(qū)PBC調(diào)查結(jié)果比較表明，PBC發(fā)病與遺傳密切相關(guān)，種族因素、家族因素、性別因素等遺傳相關(guān)因素在PBC發(fā)病起重要作用。不同國家、不同地區(qū)PBC發(fā)病率存在區(qū)別，歐美國家和日本 （目前唯一一個進(jìn)行了PBC發(fā)病率全國調(diào)查的亞洲國家）PBC發(fā)病率相比較，歐美國家PBC發(fā)病率較高[35]。PBC發(fā)病率家族傾向性明顯，PBC患者一級親屬發(fā)病率和AMA陽性檢出率明顯高于普通人對照組[36]。同卵雙胞胎PBC發(fā)病率一致性高達(dá)63%，遠(yuǎn)高于異卵雙胞胎發(fā)病率[37]。

IL-17作為重要促炎癥因子，自身免疫病患者體內(nèi)水平明顯升高。推測自身免疫病易感性與IL-17A相關(guān)基因位點(diǎn)存在相關(guān)性。研究顯示IL-17基因SNP位點(diǎn)多態(tài)性與許多自身疾病相關(guān)。中東學(xué)者當(dāng)?shù)亟Y(jié)直腸研究發(fā)現(xiàn)IL-17A rs2275913基因位點(diǎn)與結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險存在相關(guān)性，并提出IL-17A rs2275913基因表達(dá)量能作為結(jié)直腸癌早期監(jiān)測的生物信號[38]。關(guān)于亞洲人群胃癌風(fēng)險與IL-17 A位點(diǎn)多態(tài)性研究結(jié)果顯示，IL-17A rs2275913和rs763780這兩個基因位點(diǎn)與胃癌風(fēng)險密切相關(guān)[39]。綜上，IL-17A基因位點(diǎn)rs2275193等其他基因位點(diǎn)與多種自身免疫疾病易感性相關(guān)。基因SNP位點(diǎn)多態(tài)性變異度理論上可作為相應(yīng)疾病監(jiān)測指標(biāo)。目前IL-17基因SNP位點(diǎn)多態(tài)性與PBC易感性相關(guān)性研究較少,是PBC將來相關(guān)研究方向之一。

PBC基因研究,全球各地開展了眾多全基因組關(guān) 聯(lián) 分 析 研 究 （genome-wide association study,GWAS）,已發(fā)現(xiàn)許多與PBC發(fā)病相關(guān)易感基因和SNPs位點(diǎn)。歐洲GWAS發(fā)現(xiàn)了與PBC有關(guān)的HLA和31種非HLA易感位點(diǎn),強(qiáng)調(diào)了IL12A和IL12RB2與PBC的相關(guān)性[40]。北美、歐洲和日本進(jìn)行的GWAS、熒光免疫芯片技術(shù)，GWAS的Meta分析強(qiáng)調(diào)了HLA-DRB1、HLA-DQA1和HLA-DQB1基因位點(diǎn)與PBC的易感性緊密關(guān)聯(lián)[41-44]。而其他非HLA區(qū)基因位點(diǎn)研究表明，IRF5-TNPO3、17q12-21和MMEL1基因位點(diǎn)多態(tài)性與 PBC相關(guān)[45]。CCL20、IL-1RL1、IL-1RL2、TNFAIP3 和 DGKQ 基因多態(tài)性研究顯示其與PBC的易感性相關(guān)[44]。中國進(jìn)行的 GWAS發(fā)現(xiàn) IL-21、IL-21R、CD28/CTLA4/ICOS、CD58、ARID3A 和 IL-16了這 6種新的PBC易感位點(diǎn),強(qiáng)調(diào)了IL-21信號途徑以及T淋巴細(xì)胞共刺激信號在PBC發(fā)展中的重要作用。隨著世界各地學(xué)者關(guān)于PBC基因位點(diǎn)越來越多的基因分析研究,及基因測序技術(shù)的發(fā)展和進(jìn)步,相信有更多尚未發(fā)現(xiàn)PBC易感基因位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn),為PBC疾病監(jiān)測提供新指標(biāo),及PBC基因靶向治療提供新靶點(diǎn)。

6 展望

IL-17是機(jī)體分泌的一種重要具有強(qiáng)大促炎效果細(xì)胞因子,在PBC的發(fā)病進(jìn)程發(fā)揮著重要作用。但在PBC致病中的分子信號通路并未完全闡明,具體如何與體內(nèi)其他細(xì)胞因子在不同PBC分期相互作用關(guān)系尚不明確。隨著研究進(jìn)一步深入，希望IL-17在PBC中分子信號通路研究和相應(yīng)基因研究能進(jìn)一步明確,為PBC的早期診斷及治療拓展新思路。