蔡林坤，黃適，彭卓崳，黃雅蘭，陶麗芬，藍斯瑩

本研究價值：

本研究采用先進的美國ManoScan360胃腸動力學(xué)檢測儀檢測直腸動力指標及內(nèi)臟感覺指標，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定5-羥色胺（5-HT）水平及問卷評估等多種方法對腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）患者進行臨床治療觀察；結(jié)果顯示，從內(nèi)臟敏感性的角度，安腸湯能夠從整體上改善IBS-D患者的癥狀嚴重程度及內(nèi)臟高敏感性，其可能是通過降低IBS-D患者血清5-HT水平，提高肛管靜息壓、初始感覺閾值、初始排便沖動閾值及最大耐受容量，調(diào)節(jié)患者的內(nèi)臟高敏感性，從而緩解其腹痛、腹瀉、腹脹等癥狀。

本研究局限性：

（1）本研究患者例數(shù)相對較少，且為單中心研究，今后還需大樣本、多中心的研究進一步證實本研究的可靠性；（2）本研究療程短，只對近期療效進行了評估，今后將會對IBS-D患者的長期療效進一步研究，以期取得更大的研究進展。

腸易激綜合征（IBS）是消化系統(tǒng)的常見病和多發(fā)病，臨床表現(xiàn)為反復(fù)腹痛，并伴排便習(xí)慣改變或排便異常。臨床上根據(jù)排便特點和糞便性狀將IBS分為腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）、便秘型IBS、混合型IBS和不定型IBS 4個亞型。近十幾年來，隨著社會壓力的增大、生活節(jié)奏的加快及生活飲食習(xí)慣的改變，IBS就診人數(shù)呈逐年增加趨勢，且不同國家及地區(qū)IBS的患病率有所不同［1］。調(diào)查顯示，世界范圍內(nèi)IBS的患病率約為13.5%，歐美國家患病率較高，且女性發(fā)病風(fēng)險遠高于男性，我國IBS的患病率約為5.7%［2-4］。IBS-D為IBS的一種常見亞型，約占IBS總數(shù)的23.4%［5］，其病程遷延反復(fù)而無特異性，缺乏可解釋癥狀的生化檢查異常和形態(tài)學(xué)改變，癥狀的出現(xiàn)或加重常與精神因素或應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)，其病理生理學(xué)基礎(chǔ)主要是內(nèi)臟敏感性、胃腸動力及腸屏障功能異常，而造成這些變化的機制以及其之間是否相互影響，至今尚未完全闡明，多認為是多種因素和多種發(fā)病機制共同作用的結(jié)果［6-8］。目前對于IBS-D的治療以去除誘因和對癥治療為主，包括解痙藥、止瀉藥、腸道微生態(tài)制劑、抗抑郁藥、心理和行為療法等。但單純應(yīng)用西醫(yī)治療方案對于IBS-D患者的診療特別是內(nèi)臟敏感性的治療效果不夠顯著，且容易復(fù)發(fā)［1］，因此尋找一種更為有效的IBS-D治療方法尤為重要。本課題組前期研究結(jié)果顯示，安腸湯治療肝郁脾虛型IBS-D的臨床療效優(yōu)于痛瀉要方和柴胡疏肝散［9］。研究表明，5-羥色胺（5-HT）不僅是胃腸道的重要信號分子，還是一種神經(jīng)遞質(zhì)，而且人體中約95%的5-HT分布于腸道內(nèi)，其可激活神經(jīng)元從而導(dǎo)致內(nèi)臟高敏感性的發(fā)生［10-12］。為此，本研究從內(nèi)臟敏感性的角度探討安腸湯對IBS-D的治療效果及其對血清5-HT水平的影響，以期為IBS-D提供新的治療方案。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年1月—2018年1月在廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院消化內(nèi)科住院及門診就診的IBS-D患者80例。診斷標準：西醫(yī)診斷標準參照羅馬Ⅳ標準［3］，中醫(yī)診斷及辨證標準參照《腸易激綜合征中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》［13］中肝郁脾虛證的中醫(yī)證候診斷標準。納入標準：（1）符合IBS-D西醫(yī)診斷標準；（2）符合IBS-D中醫(yī)癥候診斷標準；（3）年齡18～65歲；（4）基線腸易激綜合征癥狀嚴重程度量表（IBS-SSS）得分＞75分；（5）本地常住居民（本地居住時間半年以上）。排除標準：（1）有嚴重的并發(fā)癥如上消化道出血、食管靜脈曲張、食管狹窄、裂孔疝、潰瘍和腫瘤患者；（2）合并腸道器質(zhì)性病變患者；（3）合并精神疾病，無法獨立準確表達疾病情況者；（4）妊娠期或準備妊娠的婦女、哺乳期婦女；（5）同期接受其他方法治療而影響本研究結(jié)果者；（6）因生活及工作環(huán)境不穩(wěn)定等易造成失訪者。本研究經(jīng)廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院專家倫理委員會審核批準。入組患者均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 分組及治療方法 采用隨機數(shù)字表法將患者分為對照組40例和觀察組40例。對照組給予口服馬來酸曲美布汀膠囊（山西振東安特生物制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：H20040713），0.1 g/次，3次/d；觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加口服安腸湯（廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院中藥房提供，方藥組成為：柴胡 30 g、川芎 12 g、枳殼 15 g、白術(shù) 12 g、陳皮 15 g、防風(fēng) 15 g、香附 12 g、芍藥 12 g、炙甘草6 g），1劑/d，加500 ml水煎煮至200 ml，于早、晚餐后溫服。兩組均治療8周。

1.2.2 一般資料收集 記錄患者的性別、年齡以及病程。

1.2.3 臨床癥狀嚴重程度評估 分別于治療開始前與治療結(jié)束后，采用IBS-SSS［14-16］評估患者臨床癥狀嚴重程度，包括腹痛的嚴重程度、腹痛的頻率、腹脹的程度、排便滿意度及對生活的干擾5個方面，每項滿分均為100分，量表總分500分。得分越高表示患者臨床癥狀越嚴重。臨床癥狀嚴重程度評定標準：（1）正常：IBS-SSS得分≤75分；（2）輕度：IBS-SSS得分76～175分；（3）中度：IBS-SSS得分176～300分；（4）重度：IBS-SSS得分＞300分。

1.2.4 內(nèi)臟敏感性評估 分別于治療開始前與治療結(jié)束后，采用內(nèi)臟敏感指數(shù)量表（VSI）［17-18］評估患者內(nèi)臟敏感性。VSI是一種用于評估IBS患者胃腸道特異性焦慮癥狀的有效測量方法，其共有15個條目，總分為0～75分。得分越高，表示患者內(nèi)臟敏感性越高。

1.2.5 直腸動力、內(nèi)臟感覺指標檢測 分別于治療開始前與治療結(jié)束后，采用ManoScan360胃腸動力學(xué)檢測儀（美國Given公司生產(chǎn)）檢測患者直腸動力及內(nèi)臟感覺，嚴格按照檢測儀使用說明書進行操作。其中直腸動力指標包括肛管靜息壓（ARP）、肛管收縮壓（ASP）、肛管最大收縮壓（AMCP）、直腸靜息壓（RRP）、直腸排便壓（IRP），內(nèi)臟感覺指標包括初始感覺閾值、初始排便沖動閾值、最大耐受容量。

1.2.6 血清5-HT水平檢測 分別于治療開始前與治療結(jié)束后，采集患者空腹靜脈血4 ml，在室溫靜置30 min，然后 3 000 r/min 離心 10 min（離心半徑 10 cm），提取上清液，將上清液過濾后置于-80 ℃冰箱保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定5-HT水平，嚴格按照試劑盒說明書進行操作，試劑盒由武漢華美生物工程有限公司提供。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以（x±s）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，同組治療前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 兩組患者治療前后IBS-SSS、VSI得分比較 治療前兩組患者IBS-SSS、VSI得分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者IBS-SSS、VSI得分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。對照組、觀察組患者治療后IBS-SSS、VSI得分均低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 兩組患者治療前后直腸動力、內(nèi)臟感覺指標比較 治療前兩組患者ARP、ASP、AMCP、RRP、IRP、初始感覺閾值、初始排便沖動閾值、最大耐受容量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者ARP、初始感覺閾值、初始排便沖動閾值、最大耐受容量大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后兩組患者ASP、AMCP、RRP、IRP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。對照組、觀察組患者治療后ARP、初始感覺閾值、初始排便沖動閾值、最大耐受容量均大于本組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 兩組患者治療前后血清5-HT水平比較 治療前兩組患者5-HT水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清5-HT水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。對照組、觀察組患者血清5-HT水平均低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

3 討論

IBS-D屬于中醫(yī)學(xué)“泄瀉”“腹痛”范疇，其癥狀的反復(fù)性和間接發(fā)作性，嚴重影響患者生活質(zhì)量。中醫(yī)認為肝主疏泄，調(diào)暢氣機，一旦肝氣郁結(jié)，則氣機不暢，情志失調(diào)；或飲食不節(jié)，腸道清濁不分，損傷脾胃，木郁土虛，氣機升降失常，不通則痛，所以肝氣是否條達通暢與IBS-D患者疼痛的發(fā)作有著密不可分的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，肝郁脾虛證為IBS-D患者的主要證型［19］。本研究據(jù)此采用疏肝理氣、升陽運脾的方法治療IBS-D。本研究采用的自擬方安腸湯是以柴胡為君，疏肝和胃，以白芍、白術(shù)、陳皮為臣，養(yǎng)血柔肝，緩急止痛，理氣健脾調(diào)中；防風(fēng)為“風(fēng)藥”，屬風(fēng)中之潤劑，有升舉脾陽、勝濕止痛之功效；枳殼破氣除積，安腸和胃；川芎、香附二藥入肝經(jīng)，有疏肝止痛功效；甘草甘溫，有緩急止痛之功，又有調(diào)和諸藥之效；諸藥合用，共奏疏肝理氣、升陽運脾之功，使肝氣得疏，清陽得展，則胃腸之濁陰自降，故腹痛、泄瀉得愈。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of the baseline characteristics between the two groups

表2 兩組患者治療前后IBS-SSS、VSI得分比較（x±s，分）Table 2 Comparison of mean IBS-SSS and VSI scores between the two groups before and after treatment

內(nèi)臟高敏感性被認為是IBS的核心發(fā)病機制［20］。其發(fā)生機制非常復(fù)雜，腦-腸軸的各個水平均可參與其中。直腸動力異常也是IBS病理生理機制的重要方面，因為高分辨率肛腸測壓技術(shù)能夠動態(tài)、直觀地顯示肛管解剖結(jié)構(gòu)與功能異常之間的關(guān)系［21］。研究發(fā)現(xiàn)，高分辨率肛管直腸測壓可以作為IBS-D患者直腸動力、內(nèi)臟感覺指標檢測的有效措施，基于其可以較為直觀地顯示IBS-D患者的直腸動力和內(nèi)臟感覺［22］。據(jù)此本研究運用先進的ManoScan360胃腸動力學(xué)檢測儀對D-IBS患者進行直腸動力、內(nèi)臟感覺指標檢測，從而可以為D-IBS患者的制定更加有效的個體化治療方案。

關(guān)于血清5-HT水平與IBS-D患者內(nèi)臟敏感性的相關(guān)性，有研究表明，IBS-D患者血清5-HT水平顯著高于正?；颊?，初始感覺閾值、持續(xù)排便閾值及最大耐受容量明顯低于正常患者，還發(fā)現(xiàn)IBS-D患者的直腸疼痛閾值降低，而血清5-HT水平顯著升高，血清5-HT水平與IBS患者直腸疼痛閾值呈負相關(guān)［23］。研究發(fā)現(xiàn)，與健康者相比，IBS-D患者的血清5-HT水平明顯升高；相關(guān)性分析也顯示IBS-D組的直腸動力及內(nèi)臟感覺與血清5-HT水平相關(guān)；表明色氨酸代謝通路與IBS-D患者內(nèi)臟高敏感性有關(guān)［24］。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者經(jīng)過治療后，在內(nèi)臟感覺初始感覺閾值、初始排便沖動閾值，最大耐受容量方面，與治療前相比，兩組患者的初始感覺閾值、初始排便沖動閾值及最大耐受容量有所升高，且試驗組初始感覺閾值、初始排便沖動閾值及最大耐受容量均高于對照組。兩組患者經(jīng)過治療后，在血清5-HT方面，與治療前相比，兩組患者的血清5-HT水平有所下降，且試驗組5-HT水平低于對照組。說明安腸湯可能是通過降低IBS-D患者血清5-HT水平，提高IBS-D患者的初始感覺閾值、初始排便沖動閾值及最大耐受容量，從而改善IBS-D患者的腹痛等癥狀。

關(guān)于內(nèi)臟敏感性與IBS-D患者癥狀的相關(guān)性，有研究表明IBS-D患者存在內(nèi)臟高敏感性，而且跟患者的癥狀嚴重程度相關(guān)，提示其可能在IBS-D的病理生理學(xué)中發(fā)揮了重要作用［25］。但是，內(nèi)臟高敏感性的發(fā)生機制目前仍不十分清楚，其可能與大腦對傳入信號的整合處理異常有關(guān)，也可能與中樞或外周神經(jīng)感覺增強有關(guān)，腦-腸軸上存在著多種作用機制導(dǎo)致內(nèi)臟感覺異常［26］。目前有研究表明內(nèi)臟高敏感性的機制可以通過神經(jīng)可塑性學(xué)說加以解釋說明［27-28］。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者經(jīng)過治療后，在IBS-SSS和VSI得分方面，與治療前相比，兩組患者的IBS-SSS、VSI得分均有所下降，且試驗組得分低于對照組。說明安腸湯可以從整體上改善IBS-D患者的癥狀嚴重程度及內(nèi)臟敏感性。在ARP方面，與治療前相比，兩組患者的ARP均有所升高，且試驗組ARP高于對照組，在ASP、AMCP、RRP及IRP方面，治療前后試驗組和對照組間均無差異。在正常排便機制中，當人體處在靜息時，ARP明顯高于RRP，從而形成一個壓力屏障，這對于維持肛門自制起著十分重要的作用。而當排便時，直腸、肛管靜息時的壓力梯度發(fā)生逆轉(zhuǎn)，RRP大于ARP。而IBS-D患者相對于正常健康個體，在靜息時，其ARP與RRP的差值下降，因而容易出現(xiàn)大便次數(shù)增多的現(xiàn)象。說明安腸湯可能是通過升高IBS-D患者直腸動力指標中的ARP，使得ARP與RRP的差值相對增大，從而減輕IBS-D患者的腹瀉等癥狀。

表4 兩組患者治療前后血清5-HT水平比較（x±s）Table 4 Comparison of mean 5-HT levels between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后直腸動力、內(nèi)臟感覺指標比較（x±s）Table 3 Comparison of mean values of rectal motility and visceral sensation parameters between the two groups before and after treatment

綜上所述，從內(nèi)臟敏感性的角度，安腸湯能夠從整體上改善IBS-D患者的癥狀嚴重程度及內(nèi)臟高敏感性，其可能是通過降低IBS-D患者血清5-HT水平，提高ARP、初始感覺閾值、初始排便沖動閾值及最大耐受容量，調(diào)節(jié)患者的內(nèi)臟高敏感性，從而緩解其腹痛、腹瀉、腹脹等癥狀。然而目前該機制尚未被完全明確，下一步將通過動物模型實驗深入探討其作用機制。

作者貢獻：黃適、彭卓崳進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文章的可行性分析，結(jié)果的分析與解釋；蔡林坤、黃雅蘭進行文獻/資料收集與整理，統(tǒng)計學(xué)處理；蔡林坤撰寫論文；蔡林坤、黃雅蘭、陶麗芬、藍斯瑩進行論文的修訂；黃適、彭卓崳負責文章的質(zhì)量控制、審校及監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。