賀陽，金鈞，王俊，楊海飛

血栓性血小板減少性紫癜（TTP）在臨床上屬于罕見疾病，發(fā)病率約6/100萬［1］，通常急性起病，病情嚴(yán)重，病死率高，其特征為廣泛的微血管血栓形成而導(dǎo)致多系統(tǒng)受累［2］。目前TTP發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，人血管性血友病因子裂解蛋白酶（ADAMTS 13）于2001年被發(fā)現(xiàn)并克?。?］，ADAMTS 13活性降低或功能缺陷可能是TTP的主要發(fā)病機(jī)制［4］。本研究分析82例獲得性TTP患者的臨床特征，針對(duì)血漿ADAMTS 13活性及乳酸脫氫酶（LDH）等指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，并對(duì)其治療及轉(zhuǎn)歸進(jìn)行回顧性分析，旨在為臨床醫(yī)生快速識(shí)別本病及后期治療提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2007年1月—2017年7月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的獲得性TTP患者82例，其中男33例，女49例；中位年齡50.5（17.0，78.0）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均符合TTP臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。

1.2 方法 回顧性分析患者的臨床資料，包括發(fā)病誘因、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、ADAMTS 13活性和抑制物測(cè)定情況、治療及轉(zhuǎn)歸。

1.2.1 發(fā)病誘因 發(fā)病誘因包括感染、分娩誘發(fā)、自身免疫性疾病、妊娠誘發(fā)、藥物或食物過敏、白血病骨髓移植后狀態(tài)、胃占位等。

1.2.2 臨床表現(xiàn) 臨床表現(xiàn)包括：（1）血小板減少癥，如皮膚瘀點(diǎn)瘀斑、血尿、消化道出血、月經(jīng)量增多、鼻出血、顱內(nèi)出血等；（2）微血管病變性溶血性貧血：如貧血貌、皮膚及鞏膜黃染、茶色尿等；（3）神經(jīng)精神癥狀：如頭痛、譫妄、昏迷、抽搐等；（4）腎功能損害：如蛋白尿、少尿等；（5）發(fā)熱。同時(shí)具有上述五項(xiàng)癥狀時(shí)稱為TTP“五聯(lián)征”。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 血常規(guī)指標(biāo)包括：血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血紅蛋白（Hb）、血清總膽紅素、LDH、白細(xì)胞計(jì)數(shù)；血生化指標(biāo)包括：血清肌酐、血清尿素氮、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）。

1.2.4 治療及轉(zhuǎn)歸 根據(jù)患者不同發(fā)病誘因進(jìn)行治療，依據(jù)患者治療情況分為死亡患者（死亡組）、存活患者（有效組）。比較兩組患者年齡、體溫、血常規(guī)指標(biāo)、血生化指標(biāo)、開始行血漿置換（PE）的時(shí)間、PE次數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)病誘因分類 82例獲得性TTP患者均為急性起病?；颊甙l(fā)病的誘因分類中，以無明顯誘因多見（68.29%），其次依次為感染（10.98%，其中2例系統(tǒng)性紅斑狼瘡、1例紅皮病、1例銀屑病、1例舍格倫綜合征）、自身免疫性疾?。?.10%）、分娩誘發(fā)（6.10%），詳見表1。

表 1 82例獲得性TTP患者發(fā)病誘因分類〔n（%）〕Table 1 Classification of pathogenic factors in 82 acquired TTP patients

2.2 臨床表現(xiàn) 患者在治療前或治療過程中的臨床表現(xiàn)：血小板減少癥中以皮膚瘀點(diǎn)瘀斑（58.54%）、血尿（29.27%）為主，微血管病變性溶血性貧血中以貧血貌（100.00%）、皮膚及鞏膜黃染（43.90%）為主，神經(jīng)精神癥狀中以昏迷（34.15%）、抽搐（26.83%）為主，腎功能損害中以蛋白尿（68.29%）為主，發(fā)熱占54.88%；出現(xiàn)“五聯(lián)征”的有19例（23.17%），詳見表2。

2.3 實(shí) 驗(yàn) 室 指 標(biāo) 82例 患 者PLT為 12×109/L（3×109/L，43×109/L）；Hb 為 68.5（37.0，103.0）g/L；血清總膽紅素為46.35（6.10，201.60）μmol/L（參考范圍 5.00～22 .00 μmol/L）；LDH 為 1 391.5（192.0，2 910.0）U/L（參考范圍 120.0～250.0 U/L）。

腎功能損害的60例患者中，血清肌酐為82.0（38.0，748.1）μmol/L（參考范圍 41.0～81.0 μumol/L）；血清尿素氮為8.8（2.7，32.0）mmol/L（參考范圍3.1～8.8 mmol/L）。

2.4 ADAMTS 13活性和抑制物測(cè)定情況 82例患者均進(jìn)行了ADAMTS 13活性檢測(cè)，其中65例患者ADAMTS 13活性＜10%，抑制物陽性者38例。

2.5 治療與轉(zhuǎn)歸 根據(jù)患者不同發(fā)病誘因，選擇抗感染、激素、預(yù)防出血、血漿輸注等一般治療；嚴(yán)重貧血（Hb＜70.0 g/L）予以濾白懸浮紅細(xì)胞輸注；當(dāng)PLT＜10×109/L且合并致命性出血時(shí)，考慮輸注血小板，否則不予血小板輸注，以免加重病情。TTP一旦確診后，立即開始PE，予新鮮冰凍血漿2 000 ml，1次/d，直至神經(jīng)精神癥狀消失、LDH下降、PLT上升后停止PE，改為每日新鮮血漿輸注。免疫抑制劑主要應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素，地塞米松10～15 mg/d，或甲潑尼龍500 mg/d沖擊3 d，后逐漸減量。8例患者予以利妥昔單抗375 mg/m2治療2次。

82例TTP患者中54例治療好轉(zhuǎn)后出院，28例患者死亡。死亡組患者年齡、PLT、Hb、WBC與有效組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；死亡組患者體溫、ALT、AST、乳酸脫氫酶、血清總膽紅素、血清肌酐、血清尿素氮高于有效組，開始行PE的時(shí)間長(zhǎng)于有效組，PE次數(shù)少于有效組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

3 討論

根據(jù)病因TTP可分為遺傳性和獲得性，后者又可分為特發(fā)性和繼發(fā)性。遺傳性TTP為常染色體隱性遺傳，系A(chǔ)DAMTS 13基因突變導(dǎo)致酶活性降低或缺失，不能降解介導(dǎo)血小板黏附與聚集的大分子人血管性血友病因子多聚體，最終促進(jìn)血栓形成［6］。特發(fā)性TTP患者體內(nèi)存在抗ADAMTS 13抗體，導(dǎo)致該酶活性受抑制，特發(fā)性TTP為主要臨床類型，占40%～77%［7］。繼發(fā)性TTP可由感染、腫瘤、藥物、自身免疫性疾病及造血干細(xì)胞移植等誘發(fā)，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。目前有研究表明，除了ADAMTS 13活性缺陷外，補(bǔ)體調(diào)節(jié)功能異常、凝血酶敏感蛋白1（TSP1）、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體（AECA）可能與TTP的發(fā)生也相關(guān)［8］。

本研究82例TTP患者中出現(xiàn)“五聯(lián)征”的共19例（23.17%），具有“五聯(lián)征”時(shí)常提示處于病情晚期，死亡率極高。所以當(dāng)患者出現(xiàn)不明原因神經(jīng)精神癥狀，同時(shí)伴有血小板減少癥時(shí)應(yīng)警惕TTP可能。TTP患者的血栓多發(fā)生在腦組織或腎臟，并出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀和腎功能損害，但其罕見出現(xiàn)在肝臟和肺。原因在于血液以低壓流經(jīng)這些組織，所受的剪切力較弱，不足以使人血管性血友病因子與血小板結(jié)合，因此血栓發(fā)生率低。

生理狀態(tài)下，ADAMTS 13可剪切內(nèi)皮細(xì)胞分泌的人血管性血友病因子多聚體，使其裂解為小分子片段。當(dāng)ADAMTS 13缺陷時(shí)，人血管性血友病因子則被裂解成大量大分子人血管性血友病因子多聚體。人血管性血友病因子多聚體在較弱的剪切力作用下即可和血小板牢牢結(jié)合，導(dǎo)致血液循環(huán)中游離的血小板減少［9］。研究表明，流體剪切力還可以促使人血管性血友病因子多聚體與粗纖維結(jié)合，而ADAMTS 13可以抑制這一過程［10］。人血管性血友病因子纖維可阻塞小動(dòng)脈和小靜脈，導(dǎo)致紅細(xì)胞通過阻塞的血管時(shí)被折疊，最終撕碎成紅細(xì)胞碎片，臨床上表現(xiàn)為溶血性貧血［11］。本研究中，受檢患者中79.27%（65/82）檢出血漿ADAMTS 13活性缺乏，其中活性缺乏患者中58.46%（38/65）檢出ADAMTS 13抑制物。因此，目前血漿ADAMTS 13活性測(cè)定在臨床診斷TTP中仍然作為重要的輔助指標(biāo)，而非唯一標(biāo)準(zhǔn)。

表2 82例獲得性TTP患者臨床表現(xiàn)〔n（%）〕Table 2 Clinical manifestations in 82 acquired TTP patients

表3 治療有效組與死亡組患者年齡、體溫、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、開始行PE的時(shí)間、PE次數(shù)比較〔M（P25，P75）〕Table 3 Comparison of age，temperature，laboratory parameters，timing of PE and times of PE between the survived and the deceased

目前PE是治療TTP的重要手段，不但可以清除體內(nèi)的抗ADAMTS 13抗體、人血管性血友病因子多聚體、炎性因子及一些未知的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷因子，還可以補(bǔ)充缺乏的ADAMTS 13［12］。未經(jīng)PE治療的TTP患者病死率高達(dá)90%，經(jīng)PE治療后病死率下降到10%～20%［13］。本研究顯示，有效組開始行PE的時(shí)間短于死亡組，PE的次數(shù)多于死亡組，可以看出越早進(jìn)行PE，同時(shí)給予足夠次數(shù)的PE治療，患者的死亡率越低。本研究的TTP病死率為34.15%（28/82），遠(yuǎn)高于國(guó)際上的病死率［13］，分析原因可能為：（1）用血緊張，血庫血漿不足；（2）診斷不及時(shí)，未能及早或充分進(jìn)行PE；（3）經(jīng)濟(jì)原因，因PE費(fèi)用昂貴，部分患者放棄治療。

大多數(shù)患者經(jīng)過PE或聯(lián)合免疫抑制劑治療后好轉(zhuǎn)，但仍有部分患者死亡，而且TTP的復(fù)發(fā)也難以預(yù)知，針對(duì)這些難題，臨床治療新方法也在積極探索中。重組ADAMTS 13的補(bǔ)充治療在用于遺傳性TTP的1期臨床試驗(yàn)中，證實(shí)與血漿中ADAMTS 13具有相似安全性以及良好的耐受性［14］。除了遺傳性TTP，對(duì)于獲得性TTP重組ADAMTS 13同樣有效［15］，在TTP大鼠模型中重組ADAMTS 13可有效阻止PLT減少、溶血、微血管血栓的發(fā)生［16］。PE和糖皮質(zhì)激素治療可以清除體內(nèi)的抗ADAMTS 13抗體，但不能消滅產(chǎn)生抗體的細(xì)胞。利妥昔單抗可以有效殺死ADAMTS 13特異性B細(xì)胞，阻止抗體的產(chǎn)生，PE聯(lián)合利妥昔單抗可以加速緩解病情和減少復(fù)發(fā)［17-18］。有報(bào)道顯示，N-乙酰半胱氨酸可以降解人血管性血友病因子多聚體，從而保護(hù)TTP大鼠門靜脈血栓形成［19］，但是在TTP狒狒模型中，N-乙酰半胱氨酸雖然可降解人血管性血友病因子多聚體，但不能逆轉(zhuǎn)血小板減少癥和溶血，這也說明N-乙酰半胱氨酸可以預(yù)防血栓形成，但不能溶解已形成的血栓［20］。而N-乙酰半胱氨酸的臨床運(yùn)用還有待研究。在抑制人血管性血友病因子-血小板反應(yīng)軸方面，卡普賽珠單抗是一種抗血友病因子的人源化免疫球蛋白，可以識(shí)別人血管性血友病因子 A1區(qū)以及阻止與血小板膜糖蛋白Ib（GPIb）的特異性結(jié)合［21］。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，卡普賽珠單抗可以縮短血小板正?；瘯r(shí)間，延緩TTP復(fù)發(fā)［22］。

綜上所述，獲得性TTP患者多無明顯誘因，少部分患者的臨床表現(xiàn)為“五聯(lián)征”；大部分患者ADAMTS 13活性缺乏，且ADAMTS 13活性缺乏患者中半數(shù)檢出ADAMTS 13抑制物；及早進(jìn)行足夠次數(shù)PE可以降低TTP患者的病死率。目前預(yù)防TTP的復(fù)發(fā)仍是臨床難題，監(jiān)測(cè)ADAMTS 13活性對(duì)預(yù)測(cè)TTP有一定幫助［23］。PE聯(lián)合利妥昔單抗治療獲得性TTP，特別是無癥狀的ADAMTS 13活性降低的患者有待進(jìn)一步研究。

作者貢獻(xiàn)：賀陽、楊海飛負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；金鈞負(fù)責(zé)研究的實(shí)施與可行性分析；王俊、楊海飛負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集，文章的質(zhì)量控制及審校；賀陽整理數(shù)據(jù)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、結(jié)果分析與解釋，撰寫論文；金鈞進(jìn)行論文修訂。

本文無利益沖突。