趙曼 吳翼偉

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，215000

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是成人非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）中最常見的一種類型，占全部NHL的30%~40%[1-2]。近年來，18F-FDG PET/CT作為一種全身、無創(chuàng)的功能代謝顯像方法，對DLBCL患者預(yù)后評估的價(jià)值已得到公認(rèn)[3-4]。但仍有約14%的治療結(jié)束后PET/CT（end of treatment PET/CT，ePET/CT）評價(jià)為陰性的患者會(huì)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)[5]，因此，需要對這些患者進(jìn)行進(jìn)一步的風(fēng)險(xiǎn)分層，以制定更加具體化的治療方案。本研究回顧性分析60例ePET/CT評價(jià)為陰性的患者，探究改良國際預(yù)后指標(biāo)（national comprehensive cancer network-international prognostic index，NCCN-IPI）對這60例患者進(jìn)一步預(yù)后分層的價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集2013年4月至2017年8月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院行18F-FDG PET/CT檢查的經(jīng)病理確診的DLBCL患者60例，其中男性28例、女性32例，中位年齡51歲（16~81歲）。所有患者的具體臨床資料結(jié)果及患者NCCN-IPI分組情況詳見表1。

NCCN-IPI包括8個(gè)計(jì)分點(diǎn)：Ⅲ~Ⅳ期、美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀況（estern cooperative oncology group performance status，ECOG PS）評分≥2分以及骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝/胃腸道或肺侵犯，每項(xiàng)計(jì)1分；年齡40~60歲，計(jì)1分，60~75歲，計(jì)2分，>75歲，計(jì)3分；乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）比率1~3，計(jì)1分，>3，計(jì)2分?？偡譃?~1分為低危；2~3分為中低危；4~5分為中高危；≥6分為高危。

患者入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料完整，無并發(fā)其他惡性腫瘤；（2）經(jīng)R-CHOP（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+強(qiáng)的松）類方案化療6周期以上；（3）ePET/CT評價(jià)為陰性的患者。

表1 60例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床特征Table 1 Clinical characteristics of 60 patients with diffuse large B-cell lymphoma

1.2 影像學(xué)檢查

掃描儀為美國GE 公司Discovery STE16 PET/CT儀，患者檢查前禁食4~6 h以上，檢查當(dāng)日空腹血糖，控制在11.0 mmol/L以下，按 3.7~7.4 MBq/kg體重靜脈注射18F-FDG，該顯像劑由南京安迪科正電子技術(shù)有限公司提供，放化純>95%。靜臥休息1 h，期間囑患者多飲水，檢查前20 min排空膀胱，再飲水250 mL后開始檢查。掃描范圍自大腿中上段至顱頂（共6~8個(gè)床位）。CT掃描條件：電壓120 kV，電流150 mA，層厚3.75 mm。PET 掃描條件：3 min/床位，三維模式采集。掃描完成后基于CT圖像對PET圖像進(jìn)行衰減校正，采用迭代法重建獲得橫斷面、冠狀面、矢狀面影像及PET和CT的融合圖像。

1.3 ePET/CT顯像結(jié)果及隨訪方法

所有患者ePET/CT檢查結(jié)果由一位有經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)科主治醫(yī)師進(jìn)行閱片，由一位高年資主任醫(yī)師審核，ePET/CT顯像結(jié)果的判讀方法采用Deauville標(biāo)準(zhǔn)[6]，其定義如下：1分，無攝取或攝取不超過本底；2分，攝取≤縱隔血池；3分，縱隔血池<攝取≤肝臟本底；4分，任何病灶部位的攝取值輕度高于肝臟本底；5分，任何病灶的攝取值明顯高于肝臟本底（>2~3倍）或有任何新的病灶出現(xiàn)。依據(jù)上述方法，ePET/CT顯像結(jié)果中，1~3分為陰性，4~5分為陽性。

通過門診及電話隨訪患者生存情況，隨訪終點(diǎn)為2018年8月，中位隨訪時(shí)間34個(gè)月（14~69個(gè)月）。根據(jù)病理學(xué)、多種影像學(xué)檢查及臨床隨訪結(jié)果明確是否有腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展。無進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）時(shí)間為疾病確診至首次出現(xiàn)疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或隨訪截止的時(shí)間?？偵妫╫verall survival，OS）時(shí)間為疾病確診至任何原因?qū)е碌乃劳龌螂S訪截止的時(shí)間。生存時(shí)間以“月”計(jì)算。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行生存曲線勾畫及統(tǒng)計(jì)分析，預(yù)后分析及組間PFS和OS的比較采用Log-rank檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者生存及預(yù)后情況

截止隨訪結(jié)束，60例患者中10例出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)，4例死亡，未達(dá)到中位PFS時(shí)間，平均PFS為（56.50±2.73）個(gè)月，未達(dá)到中位OS時(shí)間，平均OS為（61.98±1.92）個(gè)月，所有患者的2年P(guān)FS率為83.33%（50/60），2年OS率為96.67%（58/60）。預(yù)后分析結(jié)果顯示，Ann Arbor分期、ECOG PS評分、NCCN-IPI影響患者PFS（均P<0.05）；年齡、Ann Arbor分期、ECOG PS評分和NCCN-IPI影響患者OS（均P<0.05）（表2）。

表2 60例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的相關(guān)預(yù)后因素分析Table 2 Analysis of prognostic factors in 60 patients with diffuse large B-cell lymphoma

2.2 NCCN-IPI評分結(jié)果

NCCN-IPI評分結(jié)果顯示，低危（0~1分）組占35.0%（21/60），中低危（2~3分）組占41.7%（25/60），中高危（4~5分）組占18.3%（11/60），高危（≥6分）組占5.0%（3/60）。在60例患者的ePET/CT評價(jià)均為陰性的情況下，低危組與中低危組、中高危組、高危組之間PFS差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0272、0.0143、<0.0001），余各組PFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）；高危組與低危組、低中危組、中高危組之間OS差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0098、0.0166、0.0045），余各組OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）（圖1）。

3 討論

多項(xiàng)研究已證實(shí)DLBCL在完成化療后經(jīng)18FFDG PET/CT評價(jià)為陰性的患者預(yù)后明顯好于陽性患者[7-9]，但在這些陰性患者中仍有部分患者會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)，成為患者死亡的主要原因。因此，需要結(jié)合臨床、影像學(xué)甚至組織學(xué)上的相關(guān)預(yù)后因素對ePET/CT評價(jià)為陰性的患者進(jìn)行進(jìn)一步的預(yù)后分層。國際預(yù)后指數(shù)（IPI）評分系統(tǒng)自1993年被提出以來，一直是判斷NHL尤其是DLBCL預(yù)后的公認(rèn)指標(biāo)，它包括年齡>60歲、ECOG PS評分≥2分、Ann Arbor分期為Ⅲ~Ⅳ期、LDH超過正常水平和結(jié)外器官受累數(shù)目>2個(gè)等5個(gè)計(jì)分點(diǎn)，每個(gè)項(xiàng)目計(jì)1分，將DLBCL患者分為4個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)組（低危、低中危、中高危、高危）[10]。在利妥昔單抗加入CHOP化療方案后，大樣本研究表明IPI僅能區(qū)分低危與高?；颊?，而對于低危與低中危、中高危與高危患者的區(qū)別價(jià)值不高[11]。2014年，Zhou等[12]提出了關(guān)于利妥昔單抗的新的預(yù)后模型NCCN-IPI，此模型細(xì)化了IPI預(yù)后因素中的年齡和LDH，指出了更準(zhǔn)確的結(jié)外受累部位，其區(qū)分各個(gè)危險(xiǎn)組的能力及預(yù)后價(jià)值優(yōu)于IPI，宋騰等[13]也證實(shí)了NCCN-IPI對于DLBCL患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值優(yōu)于IPI。

圖1 不同NCCN-IPI分組患者的無進(jìn)展生存和總生存時(shí)間 圖中，PFS：無進(jìn)展生存；OS：總生存。Fig.1 Progression-free survival and total survival time in patients with different NCCN-IPI groups

Bihston等[14]對121例ePET/CT評價(jià)為完全緩解的DLBCL患者的研究顯示，NCCN-IPI評價(jià)為高危組患者的5年P(guān)FS率及OS率均為38.5%，而其他組患者5年P(guān)FS率及OS率介于75.9%~94.1%之間，高危組患者預(yù)后明顯較其他組患者差。Kanemasa等[15]通過NCCN-IPI及組織學(xué)類型對ePET/CT評價(jià)為陰性的患者進(jìn)行預(yù)后分層，發(fā)現(xiàn)NCCN-IPI評價(jià)為高危、組織學(xué)類型為非生發(fā)中心亞型的患者預(yù)后不良。另一項(xiàng)研究[16]也證實(shí)了NCCN-IPI對于ePET/CT評價(jià)為完全緩解的DLBCL患者仍具有預(yù)后價(jià)值。

本研究回顧性分析了60例DLBCL患者的臨床資料，所有患者均完成6~8周期的R-CHOP方案化療，且經(jīng)ePET/CT評價(jià)為陰性。NCCN-IPI評價(jià)為低危21例、低中危25例、中高危11例、高危3例，組間PFS及OS比較顯示，低危組與其他組間PFS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，高危組與其他組間OS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，余各組間PFS及OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。未比較出低中危與中高危、中高危與高危組間PFS以及低危與低中危、低危與中高危、低中危與中高危組間的OS差異，考慮可能與樣本量較少有關(guān)，且本研究中NCCN-IPI評價(jià)為高?；颊叩臄?shù)量較少，也可能影響到最終結(jié)果。但本研究結(jié)果仍表明在ePET/CT評價(jià)為陰性的DLBCL患者中，應(yīng)用NCCN-IPI可以進(jìn)行進(jìn)一步的預(yù)后分層，因此對于預(yù)后較差的高?；颊呖梢圆扇《喾N治療方法相結(jié)合，盡可能改善患者預(yù)后。