趙娟娟, 雷鑫明

趙娟娟, 義烏市中心醫(yī)院肛腸科 浙江省義烏市 322000

雷鑫明, 義烏市中心醫(yī)院消化內(nèi)科 浙江省義烏市 322000

核心提要： 近年來, 有研究發(fā)現(xiàn)口服S-1方案較靜脈注射FOLFOX4/FOLFIRI方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(metastatic colorectal cancer, mCRC)具有比較好的療效, 但此類研究樣本量太少, 目前尚無多中心、雙盲、大樣本、隨機的對照實驗的出現(xiàn)且無國內(nèi)關(guān)于此類的隨機對照研究和系統(tǒng)性評價.本研究旨在運用Meta分析的研究方法系統(tǒng)性評價口服S-1方案在治療mCRC中的治療效果和安全性,進而提供循證醫(yī)學(xué)相關(guān)的依據(jù).

0 引言

結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)在全世界發(fā)病率極高,僅次于肺癌和肝癌, 且新增病例在100萬人以上, 死亡率也有逐漸上升的趨勢[1].這是由于早期CRC并無明確特異性表現(xiàn), 且人們尚缺乏體檢意識, 故眾多患者在確診CRC后已伴有局部或全身轉(zhuǎn)移, 這樣就無法通過手術(shù)根治CRC[2].隨著科學(xué)、醫(yī)療技術(shù)的飛速發(fā)展, 目前對于CRC的診療水平也在不斷的提升, 對于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(metastatic colorectal cancer, mCRC)的患者來說, 主要的方案為化療, 其中化療方案主要以靜脈注射FOLFOX4/FOLFIRI方案為代表, 然而療效往往不盡如人意[3], 近年來, 有研究發(fā)現(xiàn)口服S-1方案較靜脈注射FOLFOX4/FOLFIRI方案治療mCRC具有比較好的療效[4], 但此類研究樣本量太少, 目前尚無多中心、雙盲、大樣本、隨機的對照實驗的出現(xiàn)且無國內(nèi)關(guān)于此類的隨機對照研究和系統(tǒng)性評價.本研究旨在運用Meta分析的研究方法系統(tǒng)性評價口服S-1方案在治療mCRC中的治療效果和安全性, 進而提供循證醫(yī)學(xué)相關(guān)的依據(jù)[5].

1 材料和方法

1.1 材料 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所選擇的研究對象必須有影像學(xué)檢查, 且通過手術(shù)病理標(biāo)本或腸鏡病理標(biāo)本, 確診為CRC, 且必須為初診患者; (2)所選擇的研究對象必須遠處轉(zhuǎn)移無法手術(shù); (3)所選擇對象需排除其它治療方式;排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)動物實驗; (2)以往接受過手術(shù)治療且不存在遠處轉(zhuǎn)移的患者; (3)非初診或者非原發(fā)性CRC的患者; (4)隨訪時間過短, 失訪率過高且觀察指標(biāo)過少, 樣本量過小的研究對象.

1.2 方法 檢索國內(nèi)外公開數(shù)據(jù)庫, 檢索時間范圍為2009-01/2019-01, 檢索詞主要為：“S-1”、“結(jié)直腸癌”、“metastatic colorectal cancer”.檢索員為2人, 檢索的數(shù)據(jù)庫主要包括：中文數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫, 國外數(shù)據(jù)庫PubMed、The Cochrane Library、Embase.檢索語種主要為英文和中文, 且必須為隨機對照實驗.將所選擇的文獻多次選擇直至選出最佳的文獻.干預(yù)方法：含口服S-1組為試驗組; 靜脈注射FOLFOX4/FOLFIRI組為對照組; 一般資料方面如：性別、病理類型、年齡等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)且兩組患者具有可比性.結(jié)局指標(biāo)：3年總生存率, 3年無瘤生存率, 不良反應(yīng)(骨髓抑制、脫發(fā)、惡心嘔吐、皮膚反應(yīng)等)發(fā)生率.

相關(guān)文獻評價：以Cochrane系統(tǒng)評價手冊為文獻評價標(biāo)準(zhǔn)[6], 由2名研究者對選中的文獻進行篩選和評價并相互核對, 對于結(jié)論不一致的文獻, 通過征求第三方、文獻作者的意見的方式得出最終結(jié)論.評價標(biāo)準(zhǔn)主要包括6個方面：(1)隨機方法是否正確; (2)是否做到分配隱藏, 分配方法是否正確; (3)是否實施盲法; (4)是否報告失訪和退出情況; (5)基線是否可比; (6)是否存在其他影響真實性的因素.

統(tǒng)計學(xué)處理用RevMan 5.3進行Meta分析.采用OR值及其95%CI描述, 用I2表示其異質(zhì)性, 當(dāng)I2＜50%,P＞0.1時, 則提示各研究之間異質(zhì)性較低或者異質(zhì)性不存在, 此時Meta分析采用固定效應(yīng)模型.然而當(dāng)I2≥50%,P≤0.1時, 則提示異質(zhì)性較高, 此時Meta分析采用隨機效應(yīng)模型, 最終運用漏斗圖進行偏倚評價.

2 結(jié)果

2.1 文獻搜索結(jié)果和文獻、患者基本情況 在所有文獻數(shù)據(jù)庫中輸入以上關(guān)鍵詞, 得出總文獻312篇, 剔除重復(fù)文獻, 會議記錄等得到文獻19篇, 并篩選文章標(biāo)題、摘要及全文內(nèi)容后最終得到6篇文獻[7-12].其中均為隨機對照實驗文獻, 均為A級, 各文獻質(zhì)量評價見表1, 各文獻中患者基本情況見表2, 具體搜索過程詳見流程圖(圖1).

2.2 Meta分析情況

2.2.1 3年總生存率：共納入6篇文獻, 對實驗組和對照組組間異質(zhì)性檢測得出P＜0.00001,I2= 98%, 存在異質(zhì)性,則用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析, 結(jié)果顯示OR = 0.65,95%CI：0.47, 0.89,P=0.008, 兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)(圖2).

2.2.2 3年無瘤生存率：共納入6篇文獻, 對實驗組和對照組組間異質(zhì)性檢測得出P＜0.00001,I2= 99%, 存在異質(zhì)性, 則用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析, 結(jié)果顯示(OR =1.45, 95%CI：1.03-2.06,P= 0.04)兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)(圖3).

2.2.3 不良反應(yīng)：共納入6篇文獻, 對實驗組和對照組組間異質(zhì)性檢測得出P= 0.004,I2= 71%, 存在異質(zhì)性, 則用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析, 結(jié)果顯示OR = 0.68,95%CI：0.53, 0.87,P=0.002, 兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05).常見的不良反應(yīng)主要包括：骨髓抑制、脫發(fā)、惡心嘔吐、皮膚反應(yīng).Meta分析提示：實驗組中以上不良反應(yīng)的發(fā)生率均低于對照組, 兩組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)(圖4-8).

3 討論

早期CRC并無明確特異性表現(xiàn), 僅僅表現(xiàn)為排便習(xí)慣改變, 或者糞便隱血試驗陽性, 且人們尚缺乏體檢意識, 故眾多患者在確診CRC后已伴有局部或全身轉(zhuǎn)移, 已經(jīng)處于晚期, 對于mCRC的患者來說, 主要的方案為化療, 其中化療方案主要以靜脈注射FOLFOX4/FOLFIRI方案為代表, 然而療效往往不盡如人意[13,14].

S-1作為一種口服的氟嘧啶制劑, 是一種由替加氟、吉美嘧啶、氧嗪酸鉀組成的復(fù)合制劑, 其合成比例為1：0.4：1.目前S-1在國內(nèi)外應(yīng)用都非常廣泛, 尤其是對于處于進展期、晚期的胃癌, 肺癌, 以及胰腺癌的患者療效尚佳, 美國FDA和EMA已批準(zhǔn)新型口服S-1制劑應(yīng)用于mCRC患者的治療, 仍有大量的相關(guān)研究正在進展當(dāng)中[15].

已有多項研究證實S-1治療mCRC具有較好的療效.在日本進行的一項臨床研究發(fā)現(xiàn), 運用S-1治療mCRC的患者的中位生存期較運用FOLFOX4的中位生存期長, 此外, 在歐洲進行的另一項研究結(jié)果表明, 實驗組S-1患者中位生存期為17.8 mo, 而對照組FOLFOX4患者的中位生存期為17.4 mo, 兩者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(HR = 0.90, 95%CI：0.728, 1.112,P= 0.001), 在一項有關(guān)S-1的Ⅰ期中, 研究者將實驗組CRC的患者用口服S-1方案治療, 對照組用FOLFIRI靜脈注射治療, 并觀察兩組患者的疾病控制率、無進展生存期, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)實驗組患者的疾病控制率為73%, 中位無進展生存時間(progression-free survival, PFS)為7.56 mo, 明顯長于單純FOLFIRI治療晚期CRC的患者(HR = 0.80, 95%CI：2.63-9.60,P= 0.003)[16-19].一項Ⅲ期一線臨床試驗的研究共收集1226例mCRC患者入組, 按照隨機抽簽分組的方法把符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者分別分配至試驗組(口服S-1方案治療)和對照組(FOLFOX4患者)中, 研究結(jié)果發(fā)現(xiàn), 實驗組中位OS、PFS相比于對照組中位OS、PFS明顯延長(14.51 mo：12.01 mo; HR = 0.807, 95%CI：0.731-0.957,P=0.002; 6.81 mo：4.53 mo; HR = 0.745, 95%CI：0.662-0.870,P＜0.0001).且實驗組的腫瘤總緩解率較對照組明顯提高(17.8%：9.1%,P＜0.001)[20].但目前國內(nèi)關(guān)于此藥物的療效及安全性研究仍然較少, 本研究在國內(nèi)外研究的基礎(chǔ)上進行Meta分析, 進而提供循證醫(yī)學(xué)相關(guān)的依據(jù)[21].

表1 文獻質(zhì)量評價

表2 患者基本情況

圖1 文獻基本情況.

圖2 3年總生存率比較.

圖3 3年無瘤生存率比較.

圖4 不良反應(yīng)比較.

圖5 骨髓抑制比較.

圖6 脫發(fā)比較.

圖7 惡心嘔吐比較.

圖8 皮膚反應(yīng)比較.

本研究共納入6篇文獻, Meta分析結(jié)果表明：在3年總生存率和3年無瘤生存率方面, 實驗組患者的生存率高于對照組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05).在不良反應(yīng)方面, 實驗組患者發(fā)生率低于對照組患者, 二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05).筆者認為可能存在多種因素影響口服S-1方案的療效, 有研究認為, S-1主要通過調(diào)節(jié)細胞色素P4502 A6(CYP2 A6)進而抑制腫瘤細胞的復(fù)制, 進而促進其凋亡, 從而提高患者的遠期生存率[22].然而, 該研究對于S-1對于P4502 A6調(diào)控的機制尚未闡明, 故需要更進一步的研究.另一種研究認為可能與化療藥物的劑量相關(guān), 臨床上應(yīng)用口服S-1方案的治療劑量為40 mg/mL每日兩次, 較單純使用FOLFOX4方案的劑量更佳, 故治療效果較好, 但具體的機制仍然需要進一步的研究[23].

然而, 本研究也存在以下不足：(1)但由于此次研究文獻數(shù)目少, 且總的樣本量僅有2000例左右, 對結(jié)果的偏倚可能較大; (2)納入的文獻主要來源于歐洲; (3)納入的每項研究中無法從獲得每個患者的精確數(shù)據(jù); (4)部分研究存在較大的異質(zhì)性.

綜上所述, 口服S-1對于mCRC的治療具有良好的療效和較高的安全性.因此希望將來有更多的希望將來有更多的多中心、雙盲、大樣本、隨機的對照研究出現(xiàn), 為臨床醫(yī)師提供重要指導(dǎo)[24].

文章亮點

實驗背景

對于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(metastatic colorectal cancer, mCRC)的患者來說, 目前主要的方案為化療, 其中化療方案主要以靜脈注射FOLFOX4/FOLFIRI方案為代表, 然而療效往往不盡如人意, 近年來, 有研究發(fā)現(xiàn)口服S-1方案較靜脈注射FOLFOX4/FOLFIRI方案治療mCRC具有比較好的療效, 但此類研究樣本量太少, 目前尚無多中心、雙盲、大樣本、隨機的對照實驗的出現(xiàn)且無國內(nèi)關(guān)于此類的隨機對照研究和系統(tǒng)性評價.

實驗動機

本研究旨在運用Meta分析的研究方法系統(tǒng)性評價口服S-1方案在治療mCRC中的治療效果和安全性, 進而提供循證醫(yī)學(xué)相關(guān)的依據(jù).

實驗?zāi)繕?biāo)

本研究主要的目標(biāo)在于通過搜集國內(nèi)外大量文獻, 口服S-1方案在治療mCRC中的治療效果和安全性比較進行Meta分析, 進而提供循證醫(yī)學(xué)相關(guān)的依據(jù).進而對于臨床醫(yī)師在治療結(jié)腸癌肺轉(zhuǎn)移的患者上提供重要的參考.

實驗方法

檢索口服S-1方案治療mCRC的對照試驗, 時間范圍2009-01/2019-01, 以Cochrane系統(tǒng)評價手冊內(nèi)的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進行篩選和評價, 用Revman 5.3軟件進行系統(tǒng)Meta分析.對于二分類變量而言, 采用OR值及其95%CI描述, 采用χ2檢驗檢驗各研究間異質(zhì)性, 運用漏斗圖進行偏倚評價.

實驗結(jié)果

Meta分析結(jié)果表明：實驗組患者在3年總生存率和3年無瘤生存率方面的生存率高于對照組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR = 0.65, 95%CI：0.47, 0.89,P= 0.008)、(OR = 1.45,95%CI：1.03, 2.06,P= 0.04).實驗組患者在總不良反應(yīng)方面的發(fā)生率低于對照組患者, 二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR = 0.68, 95%CI：0.53, 0.87,P= 0.002), 在骨髓抑制、脫發(fā)、惡心嘔吐、皮膚反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組, 二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05).基本達到實驗?zāi)繕?biāo).

實驗結(jié)論

口服S-1方案較靜脈注射FOLFOX4/FOLFIR方案治療mCRC的效果好且不良反應(yīng)少、安全性較高.

展望前景

此次研究納入的文獻數(shù)目仍較少,且無法對每一篇文獻進行進一步的亞組分析, 因此希望將來有更多關(guān)于SBRT治療結(jié)腸癌肺轉(zhuǎn)移的雙盲、多中心、隨機、大樣本的對照實驗的出現(xiàn).