洪東煌 楊火保 沈陽輝 王麗明 石松菁

替加環(huán)素是第一個應用于臨床的甘氨酰四環(huán)素類抗菌藥物,其抗菌譜包括需氧和兼性革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌,對一些耐藥菌如耐萬古霉素金黃色葡萄球菌、耐青霉素的肺炎鏈球菌和產(chǎn)碳青霉烯酶的腸桿菌科細菌顯示了很好的抗菌活性。替加環(huán)素自2011 年12 月進入中國市場后,在耐藥菌治療中表現(xiàn)出強大優(yōu)勢,主要用于復雜性腹腔內(nèi)感染、復雜性皮膚和皮膚軟組織感染、社區(qū)獲得性細菌性肺炎［1,2］,其有效性與安全性逐漸廣受關注。但在臨床應用的一些個案及病例報道中發(fā)現(xiàn)患者使用替加環(huán)素后可引起胃腸道損傷、肝功能損害、凝血功能異常等不良反應［3,4］。凝血功能異常可導致患者原有病情加重,住院時間延長,經(jīng)濟負擔增加,預后不佳等,因此有必要對使用替加環(huán)素的患者進行分析,探索替加環(huán)素對凝血指標的影響,篩選出高危因素,指導臨床合理應用替加環(huán)素,減少不良反應的發(fā)生。本研究對本院2015 年1 月～2018 年12 月入院并使用替加環(huán)素89 例患者的臨床資料進行回顧性分析,探討替加環(huán)素對凝血指標的影響。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析本院2015 年1 月～2018 年12 月收治的89 例使用替加環(huán)素患者的臨床資料。納入標準：均采用替加環(huán)素治療,替加環(huán)素使用時間＞3 d。排除標準：住院時間＜5 d；嚴重肝功能不全患者(Child-Pugh C 級)；妊娠或哺乳期婦女；入院時已經(jīng)存在凝血功能異?；颊?；用藥前2 周或用藥期間使用其他影響凝血指標的藥物；年齡＜18 歲。患者中男63 例,女26 例；平均年齡(57.13±19.31)歲；替加環(huán)素用藥時間(14.35±5.19)d。89 例患者中有肺部感染42 例,腹腔感染22 例,皮膚軟組織感染8 例,不明部位感染(免疫缺陷合并感染)3 例,多部位感染14 例；所在科室：重癥加強護理病房(ICU)62 例,呼吸內(nèi)科17 例,其他科室10 例。見表1。

表1 89 例患者的一般資料［±s,n(%)］

表1 89 例患者的一般資料［±s,n(%)］

1.2 方法 患者均采用替加環(huán)素(美國惠氏制藥有限公司,規(guī)格：50 mg/支)治療。首次靜脈滴注100 mg,后續(xù)治療以12 h 為間隔注射,50 mg/次,不同年齡、性別的患者均使用相同的替加環(huán)素用量。

1.3 觀察指標 比較患者用藥前后肝腎功能指標、凝血指標。記錄患者在替加環(huán)素用藥前3 d、用藥期間及停藥后3 d 肝腎功能指標水平,包括ALT、AST、CREA 等指標；記錄患者替加環(huán)素用藥前3 d、用藥期間第1～2、3～4、5～6、7～8 天及停藥后第1～2、3～4、5～6、7～8 天外周血凝血指標水平,包括PT、APTT、FIB 以及PLT。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS21.0 統(tǒng)計學軟件對研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示,前后數(shù)據(jù)對比采用配對t 檢驗。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者用藥前后肝腎功能指標比較 患者用藥期間、停藥后3 d ALT、AST、CREA 水平與用藥前3 d 比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表2。

2.2 患者用藥前后凝血指標比較 在接受替加環(huán)素治療后,PT 較使用前呈延長趨勢,在用藥后第7～8 天達到高值,停藥后PT 呈下降趨勢。與用藥前3 d 比較,患者用藥第5～6、7～8 天PT 顯著延長,差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；患者停藥后第1～2、3～4 天PT 仍顯著延長,差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；患者停藥后第5～6、7～8 天,PT 與用藥前3 d 比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)?；颊哂盟幍?～8 天APTT 較用藥前3 d 顯著延長,差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；停藥后APTT 呈下降趨勢,患者停藥后第1～2、3～4、5～6、7～8 天APTT 與用藥前3 d 比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)?；颊哂盟幒驠IB 即呈下降趨勢,用藥第5～6、7～8 天及停藥后第1～2、3～4 天,患者FIB 水平均低于用藥前3 d,差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。患者PLT 水平在替加環(huán)素用藥前正常,用藥期間與停藥后變化沒有規(guī)律,直至停藥后第7～8 天后接近用藥前3 d 正常水平,患者用藥前后PLT 水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表3。

表2 89 例患者用藥前后肝腎功能指標比較(±s)

表2 89 例患者用藥前后肝腎功能指標比較(±s)

注：與用藥前3 d 比較,aP＞0.05

表3 89 例患者用藥前后凝血指標比較(±s)

表3 89 例患者用藥前后凝血指標比較(±s)

注：與用藥前比較,aP＜0.05

3 討論

替加環(huán)素作為第1 個用于臨床的新型甘氨酰四環(huán)素類抗菌藥物,其作用機制是通過與核糖體30S 亞單位結合,阻止氨?；D運核糖核酸(tRNA)分子進入核糖體A 位而抑制細菌的蛋白質合成［5］。目前研究發(fā)現(xiàn)其對碳青霉烯類耐藥的革蘭陰性桿菌有著較強的抗菌活性,隨著耐藥腸桿菌等感染發(fā)生率的增加,替加環(huán)素使用逐年增加,國內(nèi)外越來越多的研究者對替加環(huán)素所致不良反應進行了報道。該藥主要的不良反應包括惡心、嘔吐、腹瀉、轉氨酶升高、膽紅素升高等。關于凝血相關的不良反應,藥物說明書中描述該藥可能導致APTT 延長、PT 延長、國際標準化比值(INR)升高和PLT 減少。

本研究結果顯示,患者在使用替加環(huán)素后PT、APTT 延長及FIB 水平降低,與目前大部分的文獻報道結果基本一致。本研究中患者PLT 水平在替加環(huán)素用藥前后未發(fā)生明顯變化,但國內(nèi)外文獻有該藥物致PLT 降低的相關報道［6-8］。替加環(huán)素所致凝血功能障礙由Pieringer 等［9］在2010 年首次報道,該病例為1 例54 歲女性患者在接受替加環(huán)素治療過程中,出現(xiàn)APTT 及INR 明顯增加,抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)以及嚴重的FIB 下降,停用替加環(huán)素后指標明顯好轉,并在4～6 d 內(nèi)恢復到正常水平。Sabanis 等［10］在2015 年報道的病例與本研究相似。該患者為74 歲女性,髖關節(jié)置換術后感染,在使用替加環(huán)素治療期間出現(xiàn)APTT 延長與INR 提高,隨后FIB水平降至極低水平,并出現(xiàn)肝功能損傷、膽汁淤積和貧血。停用替加環(huán)素后患者的FIB 水平與凝血功能、肝功能等逐步恢復正常。

本研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)在應用替加環(huán)素后,FIB 較APTT、PT等指標變化更明顯,在替加環(huán)素應用的第3～4 天即開始出現(xiàn)下降趨勢,在第7～8 天時下降更加明顯至2.19 g/L,而在停藥后的FIB 水平上升緩慢。上述數(shù)據(jù)提示FIB 下降可能是替加環(huán)素所致凝血功能障礙的一個重要而顯著的特征。Zhang［11］在2015 年的研究與此有相似結果,該研究中納入20 例接受替加環(huán)素治療的嚴重感染患者,發(fā)現(xiàn)在應用替加環(huán)素后患者的FIB 水平明顯下降,而停用替加環(huán)素后明顯回升。

但是目前替加環(huán)素引起FIB 下降等凝血功能障礙的機制尚不明確,只能通過研究數(shù)據(jù)進行推測。在本研究納入的病例中,患者用藥期間、停藥后3 d ALT、AST、CREA 水平與用藥前3 d 比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。在Routsi 等［12］、Giryes 等［6］、Sabanis 等［10］的報道中也未發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素使用后出現(xiàn)肝功能損害,只有個別病例用藥后出現(xiàn)了短暫的轉氨酶、總膽紅素的升高,但最終沒有出現(xiàn)明顯的肝臟損傷。此外,Giryes 等［6］的報道還說明替加環(huán)素所致凝血功能障礙與患者腎功能情況無相關性,在1 例70 歲肝膿腫合并慢性腎損傷患者接受替加環(huán)素的治療過程中,該患者的腎功能逐漸改善但卻出現(xiàn)了FIB 下降、APTT 延長,INR 增加等凝血功能障礙的表現(xiàn)。由此可見,替加環(huán)素所致凝血功能障礙與肝腎功能的變化并無直接關系。

替加環(huán)素的用藥可致患者PT 和APTT 明顯延長,FIB 明顯下降,尤其以FIB 變化更明顯,說明內(nèi)源性和外源性凝血途徑都受到了影響,不排除替加環(huán)素或其代謝產(chǎn)物直接作用于凝血瀑布中的某個或某些環(huán)節(jié),替加環(huán)素引起FIB 下降等凝血功能障礙的機制推測如下：①維生素K缺乏可能是一個原因。替加環(huán)素作為廣譜抗生素,主要以藥物原形的形式通過膽道/糞便排出,可能會引起腸道菌群失調(diào),腸道細菌合成的維生素K減少,或者因為藥物效應直接影響維生素K的活性,從而導致凝血功能障礙。但Rossitto 等［13］的報道顯示補充維生素K 并不能糾正替加環(huán)素所致的凝血功能障礙,因此這一作用機制目前仍缺乏有力的證據(jù)。②FIB 合成障礙：FIB 是一種由肝臟合成的蛋白質,替加環(huán)素分子結構與四環(huán)素類抗生素相似,有可能與肝細胞核糖體某些位點結合,干擾FIB 合成,進而影響整個凝血途徑。盡管本研究中患者ALT、AST 在替加環(huán)素用藥期間并無明顯變化,但上述常規(guī)的肝功能指標無法在分子水平反映替加環(huán)素對肝細胞的影響,尚無法排除替加環(huán)素及其代謝產(chǎn)物可能在某些分子途徑上干擾FIB 的合成,具有遺傳易感性可能［12］。③FIB 破壞增加：替加環(huán)素蛋白結合率約為71%～89%,可廣泛的與血漿白蛋白、FIB 等結合,替加環(huán)素作為半抗原性藥物與FIB 結合后,可能作為抗原激發(fā)人體產(chǎn)生免疫反應,產(chǎn)生抗體破壞結合的FIB,導致FIB 等凝血因子減少,引起凝血功能障礙。

本研究屬于臨床回顧性研究,尚存在以下幾點問題：①本研究的患者多為重癥感染或耐藥菌感染,同時需使用包括其他抗生素在內(nèi)的多種藥物治療,不同種類的藥物也可能會產(chǎn)生相同或不同的反應；②用藥前、停藥后的配對分析為主,未設定合適的對照藥物作比較；③重癥感染可能合并潛在凝血功能障礙,對研究結果有一定影響。

綜上所述,替加環(huán)素可引起 FIB 下降,PT、APTT 延長,對 PLT 影響不明顯,在臨床使用中應對患者凝血指標進行嚴密監(jiān)測,及時發(fā)現(xiàn)凝血功能障礙。本研究受病例數(shù)、研究方法等影響,研究結果可能存在一定偏倚,需進一步設計樣本量更大的對照實驗進行研究分析。