戴欣

前不久，解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心全軍中醫(yī)藥研究所與中南大學(xué)湘雅醫(yī)院臨床藥理研究所合作，首次發(fā)現(xiàn)何首烏誘發(fā)特異質(zhì)肝損傷的易感基因HLA-B*35：01，研究成果發(fā)表在國(guó)際肝病頂級(jí)雜志《肝臟病》上。

這一發(fā)現(xiàn)表明，何首烏僅對(duì)極少數(shù)特定人群有肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)絕大對(duì)數(shù)人是安全的。

近年來(lái)，以肝損傷為代表的中藥安全性問(wèn)題和事件頻頻發(fā)生，不僅影響了人們的安全用藥，而且給中醫(yī)藥事業(yè)及其國(guó)際化發(fā)展帶來(lái)不利影響。其中何首烏千百年來(lái)廣泛應(yīng)用，且被認(rèn)為是“無(wú)毒”的補(bǔ)益類(lèi)中藥，也因近年來(lái)頻發(fā)肝損傷事件，引起國(guó)內(nèi)外的廣泛關(guān)注。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局曾先后對(duì)首烏丸（片）、潤(rùn)燥止癢膠囊、養(yǎng)血生發(fā)膠囊等何首烏及相關(guān)制劑，以及壯骨關(guān)節(jié)丸、仙靈骨葆膠囊、白蝕丸等補(bǔ)骨脂及相關(guān)制劑的不良反應(yīng)進(jìn)行過(guò)通報(bào)警示。

針對(duì)這一備受矚目的中藥安全性問(wèn)題，全軍中醫(yī)藥研究所肖小河研究員和王伽伯副研究員領(lǐng)銜科研團(tuán)隊(duì)，依托醫(yī)學(xué)中心豐富的肝病臨床病例和生物標(biāo)本資源，采用自主研創(chuàng)的藥源性肝損傷因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法，設(shè)計(jì)了何首烏肝損傷前瞻性隊(duì)列，并用其他藥物導(dǎo)致肝損傷病例作為驗(yàn)證樣本，與湘雅醫(yī)院周宏灝院士和歐陽(yáng)冬生教授團(tuán)隊(duì)緊密合作，采用藥物基因組學(xué)等手段，首次發(fā)現(xiàn)了何首烏肝損傷的易感基因，在中藥肝損傷易感人群遺傳背景研究方面取得重要突破。

免疫異常者易被何首烏傷肝

此前，全軍中醫(yī)藥研究所已研究證實(shí)，何首烏肝損傷為免疫特異質(zhì)型。什么是免疫特異質(zhì)型肝損傷呢？

藥物性肝損傷（DILI）一般分為固有型和特異質(zhì)型肝損傷。固有型藥物性肝損傷，主要是由藥物自身或其代謝產(chǎn)物直接作用導(dǎo)致的，損傷呈現(xiàn)劑量依賴(lài)性。而特異質(zhì)藥物性肝損傷，主要是受機(jī)體因素影響，一般不依賴(lài)于藥物劑量，是藥物和特定機(jī)體狀態(tài)綜合作用的結(jié)果。特異質(zhì)藥物性肝損傷又主要分為免疫特異質(zhì)和代謝特異質(zhì)兩種類(lèi)型，其中，免疫特異質(zhì)主要是與機(jī)體的免疫炎癥狀態(tài)相關(guān)。

研究表明，何首烏相關(guān)肝損傷多見(jiàn)于免疫異?；罨?lèi)患者，也就是說(shuō)，中醫(yī)辨證陰虛火旺、熱毒內(nèi)蘊(yùn)者，是何首烏肝損傷的易感人群。其中，何首烏中含有的順式二苯乙烯苷、大黃素葡萄糖苷等成分可誘導(dǎo)肝損傷，而反式二苯乙烯苷可通過(guò)誘發(fā)機(jī)體免疫活性促進(jìn)損傷的發(fā)生。

機(jī)體免疫因素、藥物中的誘導(dǎo)成分和免疫活性物質(zhì)，組成了肝損傷的“殺手锏”。任何一個(gè)因素的缺失，都無(wú)法導(dǎo)致嚴(yán)重的特異質(zhì)肝損傷。

是不是“藥肝”要看證據(jù)鏈

由于中藥相關(guān)肝損傷的混雜因素眾多，缺少特異性診斷指標(biāo)，僅憑臨床主觀經(jīng)驗(yàn)就做出中藥肝損傷的診斷，往往會(huì)因證據(jù)不足導(dǎo)致誤診、漏診、診斷不及時(shí)等情況發(fā)生。肖小河研究員團(tuán)隊(duì)首次提出采用整合證據(jù)鏈的診斷策略。該策略更注重調(diào)查患者的中藥應(yīng)用史，增加了中藥溯源排查和特異性指標(biāo)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，整合臨床指標(biāo)、服藥史、生藥學(xué)、生物標(biāo)志物等方面的證據(jù)，形成證據(jù)鏈。這個(gè)證據(jù)鏈越長(zhǎng)、越完整，診斷的依據(jù)和可靠性越高。該方法被中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)的《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局《中藥藥源性肝損傷臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》相繼采用，并在國(guó)內(nèi)外推廣，大大減少了中草藥相關(guān)肝損傷的誤診和誤導(dǎo)。

何首烏肝損傷≠何首烏不安全

何首烏易感基因的發(fā)現(xiàn)，直接揭示出了HLA-B*35：01基因攜帶者，服用何首烏發(fā)生肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)是非攜帶者的8倍，且該基因與其他藥物致肝損傷低相關(guān)。

因此，這一基因可能是何首烏肝損傷的特異性易感基因。研究團(tuán)隊(duì)正在深入研究易感基因的功能，闡明何首烏肝損傷的分子遺傳機(jī)制，研制相關(guān)檢測(cè)試劑盒。

這項(xiàng)研究成果證實(shí)了個(gè)體易感性是導(dǎo)致何首烏肝損傷的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因素，表明并非何首烏不安全，而是對(duì)極少數(shù)特異質(zhì)人群有肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。