劉曉娣 胡國信 吳詩品 洪澄英 曹琳

(1廣州醫(yī)科大學(xué)研究生院，廣東 廣州 511936；2深圳市人民醫(yī)院感染內(nèi)科；3北京大學(xué)深圳醫(yī)院感染性疾病科)

膿毒癥是宿主對感染的反應(yīng)失控導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙，膿毒癥及膿毒癥休克是臨床常見的急危重癥之一〔1〕。肝臟是膿毒癥最早累及的器官之一等論點(diǎn)，并強(qiáng)調(diào)早期診斷并干預(yù)膿毒癥合并肝損傷患者極為重要，甚至優(yōu)于呼吸、循環(huán)、中樞等系統(tǒng)的預(yù)警〔2〕。但是，膿毒癥合并肝損傷的發(fā)病機(jī)制至今仍未能完全闡明，何時開展針對膿毒癥合并肝損傷患者的早期治療仍是臨床醫(yī)生存在的棘手問題。隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，使得人們揭開膿毒癥合并肝損傷的血清學(xué)變化成為可能。本文以老年膿毒癥合并肝損傷為研究對象，行回顧性初步研究，深入闡明膿毒癥合并肝損傷患者的血清學(xué)標(biāo)志物特點(diǎn)。

1 材料與方法

1.1研究對象和資料收集 隨機(jī)選擇2016年1月至2018年12月深圳市人民醫(yī)院感染內(nèi)科及重癥監(jiān)護(hù)室收治的73例符合膿毒癥診斷的老年患者。其中，實(shí)驗(yàn)組39例，男21例，女18例，年齡67～74歲，平均(69.7±7.2)歲；對照組34例，男19例，女15例，年齡69～81歲，平均(77.3±5.1)歲。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥65歲，②符合2016年國際膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)〔3〕；③住院期間發(fā)生肝損傷患者，其條件為轉(zhuǎn)氨酶>2倍正常值和(或)總膽紅素(TBIL)≥34 μmol/L〔4〕。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<65歲，②除外既往存在活動性或進(jìn)展性的肝病基礎(chǔ)病變。病例剔除標(biāo)準(zhǔn)：①入住ICU不足48 h者；②資料不全者。 各組性別、年齡、主要原發(fā)病、主要基礎(chǔ)病、使用的特殊治療方案〔繼發(fā)重要臟器或血源性多重耐藥菌(MDR)、連續(xù)腎臟替代治療(CRRT)、呼吸機(jī)輔助通氣治療〕等構(gòu)成因素比較結(jié)果存在一定差異，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示兩組具有可比性。見表1。

1.2一般資料收集方法 收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、既往主要相關(guān)的基礎(chǔ)疾病、累及器官名稱與相應(yīng)數(shù)量、住院期間是否繼發(fā)重要器官或血源性MDR的感染，是否接受CRRT、是否行呼吸機(jī)輔助通氣治療、最終轉(zhuǎn)歸情況等基礎(chǔ)信息。

1.3研究方法設(shè)計(jì) 以實(shí)驗(yàn)組受試者發(fā)生肝損傷作為時間記錄節(jié)點(diǎn)，記錄前后48 h的實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)。包括感染指標(biāo)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞百分比(N%)、超敏C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、白細(xì)胞介素(IL)-6、血乳酸(Lac)；肝功能指標(biāo)：如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、血清白蛋白(ALB)；凝血指標(biāo)：血小板計(jì)數(shù)(PLT)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)；其他相關(guān)主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：總膽固醇(TC)、膽堿酯酶(CHE)、總膽汁酸(TBA)、三酰甘油(TG)等。

表1 兩組一般資料比較〔n(%)〕

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行χ2、t檢驗(yàn)，將單因素中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的變量進(jìn)行Logistic 回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 實(shí)驗(yàn)組IL-6、Lac、ALT、TBIL等指標(biāo)均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；WBC、N%、CRP、PCT、AST、ALB、PT等指標(biāo)與對照組有差異，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；實(shí)驗(yàn)組TC、CHE、TBA、APTT、TT、FIB、PLT、TG等血清學(xué)指標(biāo)與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.2Logistic 回歸分析 將IL-6、Lac、ALT、TBIL等4種重要因素，通過Logistic 回歸制成受試者工作特征(ROC)曲線，結(jié)果顯示IL-6、Lac、ALT、TBIL為膿毒癥肝損傷患者的血清標(biāo)志物，見圖1。

圖1 ROC曲線

3 討 論

肝臟是膿毒癥或膿毒性休克患者常見的并主要累及的重要器官之一。膿毒癥肝損傷可發(fā)生在其病情發(fā)展進(jìn)程的各個時期，目前學(xué)界對其診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未完全確定。而臨床上該類患者尤其是膿毒性休克出現(xiàn)進(jìn)展性肝損傷患者的病死率仍然很高。研究表明，膿毒癥性肝損傷有其獨(dú)特的病理生理機(jī)制，發(fā)生率與膿毒癥的嚴(yán)重程度和持續(xù)時間直接相關(guān)〔5〕。本研究發(fā)現(xiàn)，IL-6、Lac、ALT、TBIL等是診斷膿毒癥合并肝損傷的4種重要因素。

IL-6主要由巨噬細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞產(chǎn)生的一類淋巴細(xì)胞因子。它具有維持機(jī)體免疫應(yīng)答、參與急性期炎癥反應(yīng)等功能，是機(jī)體抗感染免疫反應(yīng)的重要組成部分。文獻(xiàn)報道稱，IL-6是參與膿毒癥并肝損傷反應(yīng)的重要因子，涉及免疫連級反應(yīng)的多個層面〔6〕。本研究結(jié)果提示膿毒癥并肝損傷早期患者既有IL-6升高表現(xiàn)。

Lac為體內(nèi)葡萄糖無氧代謝的一種產(chǎn)物，正常情況下產(chǎn)量較少，只有在機(jī)體出現(xiàn)缺氧、組織低灌注、微循環(huán)障礙等情況時，才會發(fā)生Lac升高情況。膿毒癥并肝損傷發(fā)生時，患者體內(nèi)存在不同程度的組織低灌注和氧合障礙，導(dǎo)致全身組織低氧狀態(tài)，無氧代謝增加，繼而Lac量顯著增多，甚至發(fā)生Lac性酸中毒〔7〕。本研究結(jié)果提示膿毒癥并肝損傷患者早期有肝臟微循環(huán)障礙，肝臟組織灌注不足，造成組織缺氧，早期檢測Lac可幫助臨床醫(yī)生預(yù)測肝臟灌注及缺氧情況。另有研究證實(shí)，Lac水平的明顯升高常提示器官功能障礙、預(yù)示死亡〔8〕，動態(tài)掌握Lac變化，可間接了解肝臟組織灌注情況。

TBIL是直接膽紅素和間接膽紅素的總和。肝臟是膽紅素代謝的重要器官，即肝細(xì)胞對血液中未結(jié)合膽紅素的攝取、結(jié)合和排泄三個過程，這當(dāng)中任何一環(huán)發(fā)生阻滯，均可造成膽紅素淤積。本研究結(jié)果，提示膿毒癥合并肝損傷患者，早期便會出現(xiàn)高膽紅素血癥及膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，同時，機(jī)體感染炎癥反映膽汁、膽紅素代謝機(jī)制紊亂，又反向作用加速患者TBIL升高〔9〕。膿毒癥時由于機(jī)體缺血缺氧、自由基產(chǎn)生過多，氧自由基對肝細(xì)胞膜的攻擊導(dǎo)致膜蛋白功能受損，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞對膽紅素的攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)、分泌功能受損。其論證觀點(diǎn)也與本文類似。

ALT是主要存在肝細(xì)胞的一種蛋白質(zhì)，存在于整個肝臟中，血液中含量極少。正常狀態(tài)下少量釋放入血，血清中ALT活性即可明顯升高。在各種原因造成肝細(xì)胞壞死時，ALT大量釋放入血中，具有高度靈敏性，可作為急性肝細(xì)胞損害的標(biāo)志物〔10〕。本研究結(jié)果，提示膿毒癥并肝損傷患者早期肝臟微循環(huán)血流明顯減少，肝細(xì)胞破壞。

綜上所述，膿毒癥合并肝損傷涉及肝臟組織及再灌注損傷、機(jī)體感染后的器官免疫損傷及病原微生物釋放、肝細(xì)胞自身損傷、肝細(xì)胞對膽紅素攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)、分泌功能等多個方面。選擇正確且有針對性的血清學(xué)標(biāo)志物作為膿毒癥并肝損傷患者的監(jiān)測指標(biāo)有助于提高臨床醫(yī)生對這類疾病的判斷。同時，臨床醫(yī)生還需綜合諸多因素全面了解這類患者病情變化，加強(qiáng)對膿毒癥合并肝損傷患者的早期診斷，提高該類患者的生存率。