薛盛敏，唐 蓮，方 潔，陸灝迪，尚爾寧，薛蘇冬*

(1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇蘇州 215002；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200025)

國(guó)外研究提出了腎功能亢進(jìn)(augmented renal clearance，ARC)的概念，定義為腎臟對(duì)藥物的清除能力增強(qiáng)，當(dāng)肌酐清除率(creatinine clearance rate,CLCR)>130 ml/(min·1.73 m2) 時(shí)可考慮患者存在ARC。萬(wàn)古霉素主要經(jīng)腎臟消除，患者因腎臟功能不同導(dǎo)致萬(wàn)古霉素清除速度不同，因此ARC狀態(tài)直接影響萬(wàn)古霉素的血藥濃度[1]。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外已有研究證實(shí)，ARC患者的萬(wàn)古霉素血藥濃度較腎功能正常者低，易導(dǎo)致治療劑量不足，故ARC患者需要更大的給藥劑量[2-3]。為維持有效的血藥濃度，需要對(duì)ARC患者做治療藥物監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring，TDM)。本文以3例腎功能亢進(jìn)患者萬(wàn)古霉素的使用為例，探討臨床藥師在抗感染方案制定及優(yōu)化給藥劑量方面的作用[4]。

1 對(duì)急性腎功能衰竭患者萬(wàn)古霉素個(gè)體化給藥設(shè)計(jì)

1.1 病例1臨床資料 男性患者，42歲，身高180 cm，體質(zhì)量95 kg。因“停止排氣排便2 d”入院。腹部增強(qiáng)CT提示：腸系膜密度增高，局部呈分隔狀，部分小腸呈牽拉狀，考慮為慢性炎癥改變，伴中上腹部偏右側(cè)部分小腸腸管擴(kuò)張，闌尾糞石。入院第2天(d 2)輔助檢查：血肌酐84.3 μmol/L，給予抗炎、抑酸、抑制消化液分泌、補(bǔ)液等對(duì)癥支持治療。d 3患者腹脹加重，行小腸部分切除+回腸造口+腹腔沖洗引流術(shù)，術(shù)后予亞胺培南/西司他汀鈉抗感染治療?；颊遜 8下腹部腹壁局限性炎癥改變，查血象示白細(xì)胞計(jì)數(shù)20.75×109/L，中性粒細(xì)胞占比0.86，高敏C反應(yīng)蛋白 169 mg/L，血肌酐56.2 μmol/L，考慮感染控制不佳，予經(jīng)驗(yàn)性加用萬(wàn)古霉素1 g，q8 h，ivgtt，抗感染覆蓋腸球菌可能。術(shù)后每日液體入量500～1000 ml。d 12晨6點(diǎn)測(cè)定萬(wàn)古霉素谷濃度22.78 mg/L，當(dāng)日出現(xiàn)少尿，血尿素氮及肌酐升高(血肌酐115.9 μmol/L)，考慮急性腎功能衰竭。請(qǐng)臨床藥師會(huì)診，建議擴(kuò)容補(bǔ)液，停用萬(wàn)古霉素。d 14患者體溫正常，血象檢查示白細(xì)胞計(jì)數(shù)13.87×109/L，中性粒細(xì)胞占比0.85，較前好轉(zhuǎn)。創(chuàng)口分泌物及腹腔引流液培養(yǎng)為普通變形桿菌，對(duì)頭孢西丁敏感。臨床藥師建議降階梯為頭孢西丁抗感染治療，臨床醫(yī)師采納。當(dāng)日因少尿轉(zhuǎn)入ICU行持續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)，間斷CRRT治療兩周，尿量逐漸增多，d 28停CRRT，尿量恢復(fù)正常，血肌酐逐漸降至正常。

1.2 對(duì)病例1用軟件設(shè)計(jì)給藥方案 萬(wàn)古霉素初始給藥方案設(shè)計(jì)：首先在經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)軟件(Vancomycin Calculator)中輸入患者入院時(shí)的信息，包括體質(zhì)量、年齡、血肌酐值、性別等，計(jì)算出給藥方案：2000 mg，q8 h，ivgtt，輸注時(shí)間2 h，谷濃度18.0 mg/L。然后將此給藥方案和患者入院時(shí)的信息輸入JPKD-vancomycin軟件，以貝葉斯反饋法運(yùn)行數(shù)據(jù)文件，估算出該患者的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：清除率(CL)=10.4 L/h，表觀分布容積(Vd)=99.0 L，再輸入實(shí)際給藥方案(1 g，q8 h)，運(yùn)算出預(yù)測(cè)的萬(wàn)古霉素谷濃度為8.05 mg/L。入院d 12實(shí)測(cè)萬(wàn)古霉素谷濃度為22.78 mg/L，由于抽樣時(shí)間為早晨6點(diǎn)，并非給藥前半小時(shí)，使用JPKD-vancomycin軟件將給藥前30 min的谷濃度校正為19.42 mg/L，通過(guò)預(yù)測(cè)濃度(c預(yù))與實(shí)測(cè)濃度(c實(shí)) 計(jì)算出權(quán)重偏差(WRES)值為58.55%(WRES=|c預(yù)-c實(shí)|/c實(shí)×100%)。結(jié)果偏差較大，考慮主要與病程中血肌酐升高有關(guān)。將輸入的入院d 8血肌酐值改為測(cè)定谷濃度當(dāng)日的血肌酐值，再次重復(fù)上述步驟，計(jì)算出預(yù)測(cè)的谷濃度為18.2 mg/L，與校正后的實(shí)測(cè)谷濃度19.42 mg/L相比，WRES為6.3%，符合預(yù)測(cè)濃度。

1.3 對(duì)病例1的藥學(xué)分析 該患者年齡42歲，體質(zhì)量指數(shù) (body mass index，BMI) 29.3 kg/m2，根據(jù)肌酐清除率公式計(jì)算，并使用體表面積進(jìn)行校正后，肌酐清除率為275.58 ml/(min·1.73 m2)，屬于較年輕、體質(zhì)量較重的病例，與文獻(xiàn)報(bào)道的年齡、體質(zhì)量是影響萬(wàn)古霉素血藥濃度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素一致[5-8]。經(jīng)驗(yàn)性加用萬(wàn)古霉素1 g，q8 h，ivgtt，日劑量并未超過(guò)4 g，發(fā)生腎功能損害的風(fēng)險(xiǎn)不大[9]?；颊呷朐汉蟾共繖z查為增強(qiáng)CT，使用造影劑后未進(jìn)行水化，且其后數(shù)日液體入量500～1000 ml，偏少；合并使用了萬(wàn)古霉素后影響了腎功能，使血肌酐水平發(fā)生了變化。此案例說(shuō)明即使是腎功能亢進(jìn)患者，使用萬(wàn)古霉素后也可能發(fā)生急性腎損害，用藥期間需加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，保證患者液體出入量平衡，避免聯(lián)合使用腎毒性藥物，以免增加急性腎損害的風(fēng)險(xiǎn)。

2 對(duì)車禍傷患者萬(wàn)古霉素個(gè)體化給藥設(shè)計(jì)

2.1 病例2臨床資料 男性患者，61歲，身高170 cm，體質(zhì)量80 kg。因“車禍傷后頭部、右小腿出血疼痛、腫脹、活動(dòng)受限1 h”入院。入院后急診右下肢清創(chuàng)，骨折復(fù)位外固定架固定，右脛后動(dòng)脈探查吻合術(shù)+頭部清創(chuàng)術(shù)?；颊咝g(shù)后d 2早晨6點(diǎn)左右出現(xiàn)血壓、脈氧下降，心率65次/min，抽泣樣呼吸，床旁B超提示肝周、脾周有積液，懷疑出血可能，急會(huì)診行腹腔診斷性穿刺，抽出少量不凝血，考慮腹腔內(nèi)出血、失血性休克，積極抗休克的同時(shí)，行剖腹探查術(shù)。術(shù)后全麻未醒，生命體征不穩(wěn)定，轉(zhuǎn)入ICU，給予大量補(bǔ)液、擴(kuò)容、止血、升壓、抗感染等治療。d 4患者體溫控制不佳，血象檢查示白細(xì)胞計(jì)數(shù) 14.71×109/L，中性粒細(xì)胞占比0.88，結(jié)合胸片，均提示肺部感染嚴(yán)重，抗菌藥物升級(jí)為亞胺培南/西司他汀鈉。d 12仍有發(fā)熱，痰涂片見(jiàn)G+菌+；下肢傷口分泌物培養(yǎng)提示糞腸球菌++，對(duì)青霉素、替考拉寧、萬(wàn)古霉素、利奈唑胺敏感；加用替考拉寧聯(lián)合亞胺培南/西司他汀鈉加強(qiáng)抗感染。d 14將亞胺培南/西司他汀鈉降階梯為頭孢他啶，繼續(xù)覆蓋G-菌抗感染。d 24仍有發(fā)熱，但血象正常，C反應(yīng)蛋白下降，下肢傷口分泌物培養(yǎng)陰性，考慮感染控制，停用替考拉寧，繼續(xù)頭孢他啶抗感染治療。d 27患者仍發(fā)熱，呼吸較前費(fèi)力，心率快，血培養(yǎng)提示溶血葡萄球菌，對(duì)四環(huán)素、萬(wàn)古霉素、替考拉寧、利奈唑胺敏感，考慮存在血流相關(guān)感染，加用萬(wàn)古霉素1 g，q12 h，ivgtt抗感染。d 28行雙側(cè)硬膜下鉆顱引流術(shù)。d 29測(cè)谷濃度6.98 mg/L。請(qǐng)臨床藥師會(huì)診，建議增加萬(wàn)古霉素劑量至1.0 g，q8 h，ivgtt，臨床醫(yī)師采納。d 33測(cè)得萬(wàn)古霉素谷濃度為10.31 mg/L。d 34創(chuàng)面分泌物培養(yǎng)提示糞腸球菌，對(duì)萬(wàn)古霉素敏感。萬(wàn)古霉素用藥16 d后，患者體溫正常，血象檢查示白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.44×109/L，中性粒細(xì)胞占比0.70，血培養(yǎng)陰性，降階梯為左氧氟沙星抗感染治療。

2.2 對(duì)病例2用軟件設(shè)計(jì)給藥方案 先在Vancomycin Calculator中輸入患者入院時(shí)的信息，包括體質(zhì)量、年齡、血肌酐值、性別等，計(jì)算出給藥方案：1750 mg，q8 h，ivgtt，輸注時(shí)間2 h，谷濃度18.7 mg/L。然后將此給藥方案以及患者給藥前的信息輸入JPKD-vancomycin軟件，以貝葉斯反饋法運(yùn)行數(shù)據(jù)文件，估算出該患者的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：CL=8.74 L/h，Vd=81.88 L，再輸入實(shí)際給藥方案(1 g，q12 h)，運(yùn)算出預(yù)測(cè)的萬(wàn)古霉素谷濃度為4.96 mg/L。入院d 29測(cè)得萬(wàn)古霉素谷濃度為6.98 mg/L，由于抽樣時(shí)間并非給藥前半小時(shí)，使用JPKD-vancomycin校正為給藥前30 min的谷濃度為5.59 mg/L，WRES值為11.27%。臨床藥師會(huì)診建議增加萬(wàn)古霉素劑量至1 g，q8 h。d 33測(cè)得萬(wàn)古霉素谷濃度為10.31 mg/L，再次重復(fù)上述步驟，運(yùn)算出校正的萬(wàn)古霉素谷濃度為8.10 mg/L，與JPKD-vancomycin軟件運(yùn)算出的預(yù)測(cè)谷濃度9.59 mg/L相比，WRES為18.4%，符合預(yù)測(cè)濃度。

2.3 對(duì)病例2的藥學(xué)分析 該患者年齡61歲，BMI 27.68 kg/m2，根據(jù)肌酐清除率公式計(jì)算，并使用體表面積進(jìn)行校正后，肌酐清除率為145.07 ml/(min·1.73 m2)。最近有國(guó)外研究報(bào)道，腦外傷患者腎清除率明顯增加[10]。本例患者為車禍致頭部創(chuàng)傷，初始治療使用萬(wàn)古霉素1 g，q12 h，之后谷濃度未達(dá)到10 mg/L。《萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用劑量中國(guó)專家共識(shí)》建議萬(wàn)古霉素常規(guī)推薦劑量是2 g/d(1 g/次，q12 h)，可按年齡、體質(zhì)量、病情嚴(yán)重程度適量增減。高劑量給藥時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能和血藥濃度。建議萬(wàn)古霉素血藥谷濃度應(yīng)保持在10 mg/L以上[11]。經(jīng)過(guò)臨床藥師干預(yù)，增加萬(wàn)古霉素的劑量后，該患者的血藥濃度達(dá)標(biāo)。臨床藥師對(duì)該患者實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)過(guò)程中，未發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生。

3 對(duì)孕產(chǎn)婦萬(wàn)古霉素個(gè)體化給藥設(shè)計(jì)

3.1 病例3的臨床資料 女性患者，31歲，身高164 cm，體質(zhì)量85 kg。因“妊娠期糖尿病”入院，因胎兒“頭手復(fù)合位”在腰麻下行剖宮產(chǎn)術(shù)，術(shù)后加強(qiáng)縮宮、止血、抗炎治療。術(shù)后1 d開(kāi)始反復(fù)高熱，最高體溫40.3 ℃。術(shù)后d 3急診查血常規(guī)+快速C反應(yīng)蛋白：白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.24×109/L，中性粒細(xì)胞占比0.88，高敏C反應(yīng)蛋白97 mg/L；血培養(yǎng)危急值報(bào)告示：G+菌及G-菌均陽(yáng)性，藥敏報(bào)告未出。更換抗感染藥物，給予萬(wàn)古霉素1 g，q12 h，ivgtt+美羅培南1 g，q8 h，ivgtt抗感染治療。用藥d 2晚上患者體溫持續(xù)升高。臨床藥師會(huì)診后調(diào)整抗感染藥物劑量，更換為萬(wàn)古霉素1 g，q8 h，ivgtt+美羅培南1 g，q6 h，ivgtt的治療方案。用藥d 3測(cè)得萬(wàn)古霉素谷濃度為11.26 mg/L。血培養(yǎng)提示：大腸桿菌+，糞腸球菌+。治療方案符合藥敏結(jié)果，繼續(xù)原方案抗感染治療。美羅培南聯(lián)合萬(wàn)古霉素用藥15 d后，患者體溫正常，查血象示白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.24×109/L，中性粒細(xì)胞占比0.54，血培養(yǎng)陰性，傷口愈合良好后出院。

3.2 對(duì)病例3用軟件設(shè)計(jì)給藥方案 臨床藥師根據(jù)患者體質(zhì)量、年齡、血肌酐值、性別等數(shù)據(jù)資料，使用Vancomycin Calculator計(jì)算出給藥方案：1750 mg，q8 h，ivgtt，輸注時(shí)間2 h，谷濃度17.6 mg/L。然后將此給藥方案以及患者給藥前信息輸入JPKD-vancomycin軟件，以貝葉斯反饋法運(yùn)行數(shù)據(jù)文件，估算出該患者的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：CL=9.41 L/h，Vd=90.82 L，再輸入實(shí)際給藥方案(1 g/次，q8 h)，運(yùn)算出預(yù)測(cè)的萬(wàn)古霉素谷濃度為9.48 mg/L。用藥d 3測(cè)得的萬(wàn)古霉素谷濃度的抽樣時(shí)間為上午6點(diǎn)，并非給藥前半小時(shí)，經(jīng)JPKD-vancomycin軟件校正后為9.42 mg/L，WRES為0.64%，預(yù)測(cè)效果良好。結(jié)合臨床指標(biāo)和患者病情轉(zhuǎn)歸，判斷該患者治療有效。臨床藥師對(duì)該患者實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)過(guò)程中，未發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生。

3.3 對(duì)病例3的藥學(xué)分析 該患者年齡31歲，BMI 31.6 kg/m2，根據(jù)肌酐清除率公式計(jì)算，并使用體表面積進(jìn)行校正后，肌酐清除率為279.03 ml/(min·1.73 m2)。國(guó)外有研究顯示[2,12]，年齡、性別、體質(zhì)量、糖尿病、手術(shù)、感染、創(chuàng)傷、膿毒癥相關(guān)性器官功能衰竭(sepsis-related organ failure assessment，SOFA)評(píng)分等因素與ARC的發(fā)生相關(guān)。孕產(chǎn)婦人群由于年齡更年輕，體質(zhì)量較正常人更大，ARC的發(fā)生率在理論上應(yīng)較一般人群更高。所以當(dāng)該患者準(zhǔn)備使用萬(wàn)古霉素時(shí)，臨床藥師在軟件中輸入患者實(shí)際給藥方案(1 g/次，q12 h)，依據(jù)上述過(guò)程預(yù)測(cè)出谷濃度為4.76 mg/L，劑量偏低，血藥濃度遠(yuǎn)未達(dá)標(biāo)，建議臨床醫(yī)師增加萬(wàn)古霉素的使用劑量。后復(fù)查萬(wàn)古霉素谷濃度為11.26 mg/L，校正后為9.42 mg/L，臨床醫(yī)師咨詢藥師是否需要再次增加萬(wàn)古霉素的劑量，藥師認(rèn)為患者感染控制有效，而且萬(wàn)古霉素和美羅培南使用劑量也比較大，因此建議維持原抗感染方案。

4 小 結(jié)

上述3個(gè)案例中的肌酐清除率根據(jù)公式計(jì)算，并使用體表面積進(jìn)行校正后，均>130 ml/(min·1.73 m2)，且患者均屬于ARC的高危人群，考慮3位患者均為ARC。萬(wàn)古霉素主要經(jīng)腎排泄，相當(dāng)于所給劑量90%在給藥后24 h內(nèi)從尿中排出。對(duì)于ARC患者如果仍采用正?；颊叩慕o藥劑量，則萬(wàn)古霉素谷濃度將達(dá)不到標(biāo)準(zhǔn)范圍。故臨床醫(yī)師、藥師在使用萬(wàn)古霉素時(shí)，宜盡早識(shí)別ARC患者，除應(yīng)根據(jù)患者的實(shí)際情況調(diào)整初始給藥方案，還應(yīng)進(jìn)行密切的藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

萬(wàn)古霉素的個(gè)體化治療通過(guò)使用JPKD-vancomycin軟件，計(jì)算患者的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，運(yùn)用貝葉斯法估算穩(wěn)態(tài)的血藥濃度，只需要輸入患者的基本信息和血肌酐值，即可調(diào)整給藥方案使血藥濃度達(dá)到目標(biāo)范圍。當(dāng)患者的病理生理學(xué)情況改變時(shí)，更改輸入?yún)?shù)便可快速地優(yōu)化給藥方案。本研究納入的3例患者均存在ARC狀態(tài)，采用JPKD-vancomycin群體藥動(dòng)學(xué)軟件預(yù)測(cè)ARC患者萬(wàn)古霉素谷濃度與實(shí)測(cè)谷濃度相差較小，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性較高，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[13]。臨床藥師可根據(jù)JPKD-vancomycin軟件的結(jié)果向醫(yī)師提供用藥建議，以提高臨床用藥合理性，保證用藥的安全、有效。