夏元旦，杜曉梅，周 敏*，沈美珠，徐 麗，唐 華

(1.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院金山分院呼吸科,上海 201599；2.上海市金山區(qū)眾仁護(hù)理醫(yī)院內(nèi)科，上海 201501)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以持續(xù)性氣流受限為特征的慢性氣道疾病[1]，有較高的病死率，給患者家庭和社會(huì)帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)[2]。COPD防治全球倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseases，GOLD)推薦COPD穩(wěn)定期使用長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑治療。越來(lái)越多的人意識(shí)到吸入型長(zhǎng)效抗膽堿能藥物(long-acting anticholinergic drug，LAAD)和長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑(long-acting β2receptor agonists，LABA)在COPD治療中的重要性[3]。本研究將LAAD和LABA單藥應(yīng)用于COPD的 B、C組穩(wěn)定期患者，就療效、肺功能改善及安全性等方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，探索LAAD及LABA在COPD治療中的優(yōu)選價(jià)值，為COPD個(gè)體化治療提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 將2017年3月至8月在上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院金山分院就診并符合COPD綜合評(píng)估B、C組穩(wěn)定期的91例患者納入研究[1]。本研究方案得到上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院金山分院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 采用前瞻隨機(jī)對(duì)照方法進(jìn)行分組。LAAD組給予噻托溴銨粉霧劑(商品名 天晴速樂(lè)，18 μg/粒，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)，1粒/次，qd；LABA組給予富馬酸福莫特羅粉吸入劑(商品名 平適，12 μg/粒，正大天晴藥業(yè)股份有限公司)，1粒/次，bid。記錄患者姓名、性別、年齡、身高、體重。在治療前及治療后2、4、6個(gè)月記錄患者呼吸道癥狀，進(jìn)行慢性阻塞性肺疾病評(píng)估測(cè)試(chronic obstructive pulmonary disease assessment test,CAT)[1]；詢問(wèn)患者有無(wú)口干、心悸、排尿困難、皮疹等藥品不良反應(yīng)(ADRs)，在各時(shí)間點(diǎn)行心電圖、肺功能檢查并記錄檢測(cè)值，包括第1秒用力呼出量(forced expiratory volume in one second,FEV1)、第1秒用力肺活量占預(yù)計(jì)值的百分比(FEV1% pred)。觀察并記錄CAT評(píng)分及COPD急性加重次數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本信息 LAAD組有45例患者，后有3例患者因排尿困難更改治療方案而剔除出組，LABA組有46例患者。兩組患者的性別、年齡、身高、體重差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

2.2 療效評(píng)估 在治療第2、4、6個(gè)月，CAT評(píng)分兩組均有改善，同組第6個(gè)月時(shí)與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但組間比較在第2、4、6個(gè)月的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療前及治療第6個(gè)月COPD急性加重次數(shù)同組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.3 肺功能改善情況 在治療6個(gè)月的過(guò)程中，兩組FEV1及FEV1% pred總體呈升高趨勢(shì)，治療第6個(gè)月時(shí)與同組治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；組間比較在治療第2和第4個(gè)月差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但在治療第6個(gè)月時(shí)LAAD組FEV1及FEV1% pred均高于LABA組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.4 ADRs LABA組僅有1例患者出現(xiàn)失眠， 且能耐受，未做停藥及換藥處理； 無(wú)嚴(yán)重副作用。

表1 兩組治療前后CAT評(píng)分及COPD急性加重次數(shù)的比較Table 1 Comparisons of CAT scores and times of acute exacerbation of COPD between the two groups

CAT：慢性阻塞性肺疾病評(píng)估測(cè)試；COPD：慢性阻塞性肺疾??；LAAD：長(zhǎng)效抗膽堿能藥物；LABA：長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑；*P<0.05，與同組治療前比較

表2 兩組治療前后FEV1及FEV1% pred的比較Table 2 Comparisons of FEV1 and FEV1% pred between the two groups

LAAD：長(zhǎng)效抗膽堿能藥物；LABA：長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑；FEV1：第1秒用力呼出量；FEV1% pred：第1秒用力肺活量占預(yù)計(jì)值的百分比；*P<0.05，與同組治療前比較；△P<0.05，與同時(shí)間LABA組比較

LAAD組有9例(20%)出現(xiàn)口干，3例(6.67%)出現(xiàn)排尿困難嚴(yán)重ADRs，因不能耐受，改變治療方案而剔除出組。

3 討 論

長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑是GOLD推薦的COPD治療藥物[1,4]，但對(duì)聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroid，ICS)并沒(méi)有像在哮喘治療中那樣肯定，而是持謹(jǐn)慎態(tài)度[4,5]，主張適用于氣道嗜酸性粒細(xì)胞增多的患者[6]。目前COPD的個(gè)體化治療越來(lái)越受到重視[7]。LABA和LAAD在藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)及毒理學(xué)方面存在差異，有研究認(rèn)為L(zhǎng)AAD在改善肺功能、減少COPD急性加重、降低住院率及提高生活質(zhì)量等方面優(yōu)于LABA，且有較好的安全性[3,8]；但也有研究認(rèn)為L(zhǎng)ABA比LAAD在治療相關(guān)疾病方面有更好的優(yōu)越性[9]。目前對(duì)LABA與LAAD單獨(dú)應(yīng)用治療COPD的療效還沒(méi)有明確的結(jié)論，且我國(guó)在這方面的研究報(bào)道較少。

本研究中的患者大部分是社區(qū)COPD調(diào)查篩選出來(lái)的患者，少數(shù)為門(mén)診的初診患者，選用的藥物為同一家公司的產(chǎn)品，避免了觀察期間患者的流失及吸入裝置的不一致影響藥物生物利用度而導(dǎo)致的偏差[10-11]。本研究中兩組患者治療后CAT評(píng)分均有顯著改善，而COPD急性加重次數(shù)組間比較無(wú)明顯差異，但治療第6個(gè)月急性加重次數(shù)均較治療前下降，降低了住院風(fēng)險(xiǎn)[12]。FEV1值、FEV1% pred總體呈升高趨勢(shì)，這與相關(guān)報(bào)道一致[13]，且用藥前后組內(nèi)比較有明顯的改善，LAAD組FEV1和FEV1% pred改善優(yōu)于LABA組。但是應(yīng)用LAAD比LABA出現(xiàn)了更多的ADRs，尤其是排尿困難。研究表明，COPD老年男性患者常合并良性前列腺增生，抗膽堿能藥物可增加此類患者排尿困難的風(fēng)險(xiǎn)[14]，這是導(dǎo)致治療失敗的最主要原因，此類患者可嘗試換用LABA來(lái)減少ADRs。本研究因觀察時(shí)間較短，影響了對(duì)COPD急性加重次數(shù)的評(píng)估，未進(jìn)行COPD更詳細(xì)的分型，未兼顧C(jī)OPD的表型特點(diǎn)，下一步可增加樣本量，在表型層面上進(jìn)行個(gè)體化治療的研究。