李小英

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科 上海 200032

1 利司那肽的“一天一次”

利司那肽是目前中國上市的四個(gè)短效胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(GLP-1RA)之一。和其他GLP-1RA相同的是，利司那肽每天一次、早餐前注射，但又有不同。瑞典Lund大學(xué)Bo Ahrén教授主導(dǎo)的GetGoal-M研究[1]發(fā)現(xiàn)，利司那肽晚餐前給藥和早餐前給藥具有一樣的療效，HbA1c降幅相似(-0.4% vs-0.5%，均對比安慰劑組)，早餐組和晚餐組的早晨空腹血糖均顯著降低(-0.9mmol/L vs -0.6mmol/L)。2014年Bo Ahrén等進(jìn)一步揭示[2]，利司那肽不僅僅可以早餐前注射，也可以主餐前注射(無論早餐是否為主餐，主餐為患者進(jìn)食量最大的一餐)。該項(xiàng)研究是一項(xiàng)為期24周、Ⅲb期、開放標(biāo)簽、1:1隨機(jī)分組、平行、五國多中心的2型糖尿病患者臨床研究(合計(jì)有451例)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩種給藥時(shí)間(早餐組、主餐組)的HbA1c降幅相同(-0.65% vs -0.74%，P=0.2664)，空腹血糖、餐后血糖、體重降幅、患者滿意度量表結(jié)果均相同。而且通過7點(diǎn)血糖監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，利司那肽注射當(dāng)餐的餐后血糖降幅最明顯，并且下一餐的餐后血糖也有所降低。但是，利司那肽的兩種用藥時(shí)機(jī)究竟對各餐前、餐后、夜間血糖影響的細(xì)節(jié)，或者對全天血糖譜的影響如何，該文給我們留下了懸念。

2 利司那肽可控制全天血糖譜

2017年5月，B o A h r é n發(fā)表在D i a b e t e s Metabolism Research And Reviews的研究數(shù)據(jù)為我們解開了以上懸念[3]。該研究在2014年的母研究基礎(chǔ)上，抽選69例患者做了利司那肽兩種用藥時(shí)機(jī)的全天血糖譜監(jiān)測。其創(chuàng)新點(diǎn)在于，通過動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(CGM)分析了患者白天與夜間的血糖變化。早餐組和主餐組全天的總血糖暴露較基線均顯著降低；兩組白天清醒狀態(tài)的血糖暴露較基線也顯著降低；夜間睡眠期間的血糖暴露，早餐組降幅明顯(P=0.0085)，主餐組也有下降趨勢，但統(tǒng)計(jì)學(xué)上無顯著差異。此外，利司那肽還能降低下一餐的餐后血糖(晚餐前注射可降低第二天的早餐后血糖)。由此可見，利司那肽一天一次給藥可以很好地控制2型糖尿病患者24h血糖譜，并且主餐前(可以是早餐、中餐、或晚餐)注射利司那肽可獲得與早餐前注射相似的療效。這一結(jié)果的原因可能在于，利司那肽與GLP-1受體的親和力是生理人源性GLP-1的4倍[4]，且與受體的解離速度較慢。因此，即使利司那肽半衰期短(2～4h)，達(dá)峰時(shí)間快(1～3.5h)也能具有較長的藥理效應(yīng)時(shí)間。

綜上所述，Bo Ahrén教授所開展的一系列研究給了我們啟示，利司那肽一天一次使用可控制全天血糖譜。在HbA1c降幅不變的情況下，用藥時(shí)機(jī)比較靈活，可以根據(jù)患者進(jìn)食量多少，自由選擇早、中、晚三餐前注射，這就方便了患者，提高藥物治療依從性，有望進(jìn)一步提高血糖達(dá)標(biāo)率。