王延輝，袁 杰，陳 蓮，李曉清，姜 釗，李璐希，張 鵬

0引言

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)是一組與上呼吸道狹窄、阻塞或者呼吸中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)障礙相關的睡眠呼吸疾病，其典型的臨床特征為白天嗜睡、夜間睡眠時打鼾伴呼吸暫停。OSAS不但使患者睡眠質(zhì)量嚴重下降，還可導致患者血氧飽和度降低、血二氧化碳分壓上升，并進一步刺激腎上腺髓質(zhì)大量釋放兒茶酚胺及促使交感神經(jīng)興奮[1]。目前已經(jīng)證實OSAS與多種系統(tǒng)性疾病有關，如高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化、腦卒中等[2]。此外，有多種眼部疾病如青光眼、非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變等也被證實與OSAS有關[3-4]。對這類眼病而言，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer,RNFL)是OSAS直接或間接病理性損害的主要部位[5]。由于視野與RNFL的結(jié)構(gòu)變化存在相關性，對于開角型青光眼的相關研究顯示，RNFL厚度變化能夠客觀反映與青光眼相關的視神經(jīng)損害的程度，且RNFL厚度改變早于視野缺損[6]。而視野反映了視網(wǎng)膜黃斑中心凹以外的視細胞功能。本研究的目的旨在明確OSAS患者是否存在以視野改變?yōu)榇淼囊暪δ軗p害及以RNFL為代表的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)損害，以及這類視野變化與RNFL的結(jié)構(gòu)改變是否存在相關性。

圖1視盤分區(qū)與24-2視野對應圖A：按照Cheng等[9]對于視盤周圍RNFL厚度與視野對應關系的研究，視盤周圍RNFL被分為上方、鼻側(cè)、下方及顳側(cè)區(qū)域；B：24-2視野被相應劃分為下方、鼻側(cè)、上方及顳側(cè)區(qū)域。S：上方區(qū)域；I：下方區(qū)域；T：顳側(cè)區(qū)域；N：鼻側(cè)區(qū)域。

1對象和方法

1.1對象對2016-01-01/2019-04-15在西安市第三醫(yī)院睡眠中心確診的84例OSAS患者及79名與OSAS患者年齡相匹配的健康體檢者進行前瞻性對照研究。本研究已得到西安市第三醫(yī)院倫理委員會的批準，研究過程遵循《赫爾辛基宣言》的原則并獲得研究對象的知情同意。

1.1.1納入標準(1)OSAS患者經(jīng)Berlin調(diào)查問卷及多導睡眠圖檢查(polysomnography,PSG)確診，健康體檢者均經(jīng)Berlin調(diào)查問卷評級為OSAS低風險；(2)年齡18～80歲；(3)雙眼最佳矯正視力(BCVA)≥0.6；(4)雙眼無眼底疾病及視神經(jīng)疾病；(5)雙眼屈光間質(zhì)透明、瞳孔等大且對光反應正常；(6)1mo內(nèi)無催眠或鎮(zhèn)靜類藥物使用史。

1.1.2排除標準(1)任一眼屈光度在-6.0D以上及眼壓≥21mmHg；(2)屈光間質(zhì)混濁、BCVA低于0.6；(3)有青光眼、視神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜血管性病變、葡萄膜炎、顱腦病變病史；(4)有眼部或頭部外傷史、手術史；(5)糖尿病以及高血壓控制不良者。若OSAS患者或?qū)φ战M健康體檢者的右眼狀況屬于排除標準之一，則取其左眼獲得的視野、RNFL數(shù)值進行分析研究。

1.2方法

1.2.1眼科檢查對OSAS患者及健康體檢者均使用國際標準對數(shù)視力表進行視力檢查、顯然驗光、裂隙燈顯微鏡下眼前節(jié)檢查、Goldmann壓平眼壓測量、前房角鏡檢查、視野、光學相干斷層掃描(OCT)檢查以及眼底彩色照相。測量OSAS患者及健康體檢者身高及體質(zhì)量，根據(jù)公式計算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，即BMI=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)[7]。為便于統(tǒng)計,將國際標準對數(shù)視力表結(jié)果轉(zhuǎn)換為最小分辨角對數(shù)(LogMAR)視力。

1.2.2 Berlin調(diào)查問卷該84例OSAS患者在確診前均接受Berlin調(diào)查問卷，對其打鼾伴呼吸暫停、白天嗜睡情況進行分析。該問卷由打鼾頻率及響度、呼吸暫停次數(shù)、白天嗜睡及困乏狀況及高血壓史、BMI等組成。部分問題由患者家屬回答，以保證調(diào)查的準確性。根據(jù)問卷結(jié)果的分值對OSAS進行評級，對OSAS高危者進一步進行PSG。

1.2.3多導睡眠圖檢查PSG采用多導睡眠記錄儀(型號：Somté)。從晚上21∶00至次日早上6∶00對患者進行睡眠呼吸監(jiān)測，主要監(jiān)測指標包括呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index,AHI)及夜間睡眠期間最低血氧飽和度(minimum oxygen saturation,MOS)。以中華醫(yī)學會呼吸病學分會睡眠學組修定的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》作為診斷標準：有典型的睡眠時打鼾、白天嗜睡，經(jīng)PSG監(jiān)測提示AHI≥5次/h。根據(jù)AHI數(shù)值將OSAS病情分為輕、中、重度。輕度：5次/h≤AHI<15次/h；中度：16次/h≤AHI≤30次/h；重度：AHI>30次/h[8]。

1.2.4視野檢查使用Humphrey 750i自動視野計。檢查條件：24-2 SITA快速閾值檢測程序、背景亮度為31.5asb、刺激光標為Ⅲ級、光標刺激時間為200ms、閃爍間隔為600ms。視野檢查前對屈光不正患者的雙眼進行屈光矯正。如果固視丟失率高于20%、假陽性率或假陰性率高于15%，則讓研究對象休息30min或于第2d重復進行視野檢查測試，以避免疲勞效應對視野結(jié)果的影響。對所有研究對象的視野檢查均由同一名經(jīng)驗豐富的眼科技師進行。按照Cheng等[9]對于視盤周圍RNFL厚度與視野對應關系的研究，視盤周圍RNFL及SITA快速閾值檢測程序獲得的視野敏感度(visual field sensitivity,VFS)被劃分為四個面積相同的扇形區(qū)域，即上方、下方、顳側(cè)及鼻側(cè)區(qū)域(圖1)。同時，記錄每個OSAS患者及對照組健康體檢者經(jīng)視野檢查獲得的平均敏感度(mean sensitivity,MS)、視野指數(shù)(visual field index,VFI)、平均變異(mean deviation,MD)及模型標準變異(pattern standard deviation,PSD)。

1.2.5 OCT檢查使用10g/L復方托吡卡胺滴眼液散大雙眼瞳孔，由同一名眼科技師采用頻域光學相干斷層掃描儀(optical coherence tomography,OCT，CIRRUS HD-OCT 400)，在Optic Disc Cube 200×200模式下，以視盤為中心對范圍為6mm×6mm的區(qū)域進行環(huán)形掃描。利用內(nèi)置OCT圖像分析系統(tǒng)對視盤旁上方、鼻側(cè)、下方、顳側(cè)區(qū)域的RNFL厚度進行測量和分析。

表1 兩組一般資料比較

組別例數(shù)性別(男/女,例)年齡(x±s,歲)BCVA(x±s,LogMAR)眼壓(x±s,mmHg)BMI(x±s,kg/m2)OSAS組7444/3050.14±12.150.61±0.4115.35±4.1827.02±5.19對照組7242/3047.89±12.210.66±0.3915.02±4.4224.75±4.14 t/χ20.0191.1150.7550.4632.925P0.8910.2660.4510.6440.004

組別眼數(shù)平均VFS上方VFS鼻側(cè)VFS下方VFS顳側(cè)VFSVFIMDPSDOSAS組7429.62±1.4728.63±1.4630.09±1.3430.56±1.4229.22±1.5398.01±2.950.05±1.711.64±0.45對照組7229.97±1.5629.05±1.4730.11±1.2530.97±1.5329.74±2.0297.24±1.97-0.209±2.121.48±0.75 t1.3142.0310.0931.6711.7491.8590.8111.558P0.1910.0850.9250.0960.0820.0650.4180.121

組別眼數(shù)平均上方鼻側(cè)下方顳側(cè)OSAS組7498.91±17.76121.15±22.3773.17±15.71126.07±15.4973.81±17.64對照組72101.49±18.32122.64±21.4280.44±20.54126.23±17.3376.54±13.97t0.8630.4111.8690.0581.038P0.3890.6810.0180.9530.301

組別眼數(shù)上方tP鼻側(cè)tP下方tP顳側(cè)tP對照組72122.64±21.4280.44±20.54126.23±17.3376.54±13.97OSAS組74 輕度29121.15±22.370.2080.83576.51±19.360.8870.377127.53±32.020.2650.79175.87±15.490.2120.832 中度25122.99±19.240.0720.94270.98±18.761.6730.096129.24±27.170.6430.52175.04±14.470.4600.646 重度20120.35±18.330.4360.67765.02±19.342.0560.047121.56±24.490.9730.34972.26±16.121.1760.261 F0.09813.7760.42410.4596P0.96100.01210.73600.7110

2結(jié)果

2.1兩組一般資料比較OSAS患者84例中有74例74眼被納入研究，其中男44例(59%)，女30例(41%)。79名健康體檢者中有72例72眼被納入對照組進行研究，其中男42例(58%)，女30例(42%)。OSAS組及對照組的平均年齡、性別、BCVA、眼壓及BMI見表1。兩組間除BMI差異有統(tǒng)計學意義外(P=0.004)，年齡、性別、BCVA及眼壓的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2兩組視野比較OSAS組及對照組視野檢測值比較，兩組的平均VFS、VFI、PSD、MD以及上方、鼻側(cè)、下方、顳側(cè)區(qū)域的VFS差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表2)。

2.3兩組視盤周圍RNFL厚度比較將OSAS組及對照組視盤周圍RNFL厚度進行比較，除OSAS組鼻側(cè)RNFL厚度較對照組顯著減少外(P=0.018),兩組的視盤周圍平均RNFL、上方、下方及顳側(cè)RNFL厚度差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表3)。

2.4輕度、中度及重度OSAS患者與對照組RNFL厚度比較將OSAS患者按照病情嚴重程度劃分為3組，其中輕度OSAS者29眼(39%)，中度OSAS者25眼(34%)，重度OSAS者20眼(27%)。將對照組與輕度、中度及重度OSAS患者的上方、鼻側(cè)、下方及顳側(cè)RNFL厚度進行對比分析，僅重度OSAS患者的鼻側(cè)RNFL厚度顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.047，表4)。

采用Pearson檢驗進行相關性分析，鼻側(cè)RNFL厚度與OSAS患者病情嚴重程度呈負相關(r=-0.9998，P=0.0138)，上方、下方及顳側(cè)RNFL厚度與OSAS患者病情嚴重程度無相關性(r=-0.2955、-0.7403、-0.9547，P=0.0873、0.5481、0.1925)。

2.5輕度、中度及重度OSAS患者與對照組VFS比較對照組與輕度、中度及重度OSAS患者的上方、鼻側(cè)、下方及顳側(cè)VFS進行對比分析，輕度、中度及重度OSAS患者的VFS與對照組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表5)。

進一步采用Pearson檢驗進行相關性分析，上方、鼻側(cè)、下方及顳側(cè)VFS與OSAS患者病情嚴重程度無相關性(r=-0.9860、-0.6634、0.6820、0.3899，P=0.1066、0.5383、0.5222、0.7450)。

組別眼數(shù)上方tP鼻側(cè)tP下方tP顳側(cè)tP對照組7229.05±1.4730.11±1.2530.97±1.5329.74±2.02OSAS組74 輕度2929.13±1.740.2360.81430.21±1.330.3580.72130.52±1.721.2950.19729.07±1.731.5730.118 中度2528.48±1.232.0470.08530.52±1.271.4120.16130.43±1.731.4750.14329.35±1.360.8970.371 重度2028.31± 1.422.1880.05129.56 ±1.431.6270.10730.73±1.120.6250.53329.18±1.511.1010.273 F0.03140.04460.2160.223P0.99250.98750.99570.9955

3討論

OSAS是一類在睡眠過程中出現(xiàn)間歇性呼吸障礙的疾病，多發(fā)生于老年人群，流行病學研究顯示，OSAS在65歲以上人群中的患病率可達20%～40%[10]。除了年齡，肥胖也是誘發(fā)OSAS的重要因素。BMI是科學評價體內(nèi)脂肪總量的指標,是目前常用的用以評估人體胖瘦程度的標準[11]。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)OSAS組BMI明顯高于對照組(P=0.004)，也進一步驗證了肥胖與OSAS的相關性。

OSAS患者在夜間睡眠過程中可伴有低氧血癥及交感神經(jīng)功能紊亂，導致陣發(fā)性夜間高血壓或低血壓，以致視網(wǎng)膜或視盤血流自主調(diào)節(jié)障礙，致使OSAS患者較正常人易于發(fā)生視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞以及非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變等眼部疾病[2,12-13]。OSAS的發(fā)生與患者上呼吸道狹窄或上氣道軟組織塌陷性增加，呼吸時氣流不能暢通地進入氣管、支氣管有關。多數(shù)患者有上呼吸道特別是鼻、咽部位狹窄的病理基礎，如變應性鼻炎、鼻息肉、扁桃體肥大、軟腭松弛、腭垂過長過粗、舌體肥大、顳頜關節(jié)功能障礙和小頜畸形等。PSG是目前國際公認的用于診斷及評估OSAS病情嚴重程度的金標準[14]。

本研究納入的74例OSAS患者均經(jīng)PSG予以確診，且納入OSAS組及對照組的研究對象均被排除青光眼及其他眼部或顱內(nèi)疾病，我們將兩組研究對象的視力、眼壓及不同區(qū)域VFS以及RNFL厚度等數(shù)據(jù)進行了比較，我們的研究顯示，兩組視力、眼壓、各個區(qū)域的VFS以及與VFS相關的VFI、MD及PSD差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。雖然有研究顯示OSAS患者易于發(fā)生眼瞼松弛癥[15]，可導致上方視野易于被松弛下垂的眼瞼遮蓋，致使該區(qū)域VFS下降。但在本研究中我們觀察到即使是重度OSAS患者，其上方區(qū)域VFS與對照組比較也未有統(tǒng)計學差異。

視野中不同區(qū)域VFS與RNFL在視網(wǎng)膜上的解剖分布相對應，其中顳側(cè)區(qū)域的RNFL主要發(fā)自黃斑中心凹視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞，其位置對應于顳側(cè)視野，該區(qū)域位于視野中央，即此區(qū)域VFS最高[16]。RNFL厚度變化與視神經(jīng)及視網(wǎng)膜存在病理性損害與否密切相關。RNFL主要由視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的軸突匯集而成，多種眼部疾病如視網(wǎng)膜脈絡膜炎、視網(wǎng)膜色素變性、視網(wǎng)膜動脈阻塞、高度近視、視神經(jīng)炎、遺傳性視神經(jīng)病變(Leber病)以及眼部外傷、眶內(nèi)腫瘤壓迫、藥物中毒、缺血性視乳頭病變、青光眼或者顱內(nèi)炎癥、顱內(nèi)腫瘤等均可導致RNFL萎縮、變薄。視網(wǎng)膜獲得的視覺沖動經(jīng)RNFL傳遞至外側(cè)膝狀體，視野則反映了視網(wǎng)膜到視皮質(zhì)的整個視覺通路的功能狀況[17]。在本研究中我們發(fā)現(xiàn)，OSAS組鼻側(cè)RNFL厚度較對照組明顯減少(P=0.018)。

根據(jù)PSG獲得的各個OSAS患者的AHI，我們將OSAS患者分成輕度、中度及重度三組，并將其不同區(qū)域RNFL厚度及光敏感度與對照組進行比較，結(jié)果顯示僅重度OSAS組患者鼻側(cè)RNFL厚度減少顯著(P=0.047)。而不同病情的OSAS組與對照組各個區(qū)域的光敏感度均未有統(tǒng)計學差異。這說明對于輕度及中度OSAS而言，雖然已有研究證實OSAS可影響視盤乃至視網(wǎng)膜的血液循環(huán)[18]，但輕、中度OSAS造成的RNFL損害在本研究中尚不顯著。但對于重度OSAS患者而言，我們的研究顯示，其在四個區(qū)域的RNFL厚度均較對照組減少，但僅有鼻側(cè)區(qū)域的RNFL厚度與對照組存在統(tǒng)計學差異(P=0.047)，這可能與重度OSAS導致的直接或間接視神經(jīng)、視網(wǎng)膜損害更為持久或嚴重有關。Zengin等[19]的研究也證實OSAS可導致RNFL厚度減少，但Zengin等認為這可能與OSAS繼發(fā)青光眼有關。在本研究中我們納入的研究對象排除了青光眼，進一步證實OSAS繼發(fā)RNFL損害并非因青光眼所致。RNFL的分布健康與否與視野密切相關，對于青光眼患者而言，RNFL區(qū)域性萎縮即厚度減少與對應區(qū)域視野缺損相對應[6]。Ferrandez等[20]的研究則顯示，OSAS患者VFS降低，存在視野缺損，這種與OSAS相關的視功能損害在中、重度OSAS患者中更為顯著。但Casas等[21]針對OSAS患者進行的病例對照研究卻顯示，與健康對照組相比，無論是輕度或中、重度OSAS均未導致VFS下降。Casas等[21]認為，OSAS患者在暗環(huán)境進行較長時間的視野檢查易于出現(xiàn)倦怠和注意力難于集中，可導致雙眼VFS下降，出現(xiàn)視野缺損。因此，對OSAS患者進行視野檢查應使用快速檢查程序，以減少患者因身體倦怠出現(xiàn)的視野異常。參照Casas等的建議，在本研究中我們使用SITA-Fast閾值檢測程序?qū)SAS患者及對照組研究對象進行視野檢查，我們發(fā)現(xiàn)即使對于重度OSAS患者，其各個區(qū)域的VFS與對照組相比也未有統(tǒng)計學差異。

我們的研究揭示，RNFL厚度變化能反映重度OSAS對視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的損害，尤其是鼻側(cè)RNFL厚度與OSAS患者病情嚴重程度呈負相關(r=-0.9998，P=0.0138)，但輕度及中度OSAS對視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的損害仍有待于其他檢查手段予以證實。而VFS尚不能作為評估不同病情的OSAS患者視功能損害的指征。有關青光眼的研究顯示，雖然視野改變一直是用于評估青光眼患者視功能損害的重要依據(jù)，但在自動視野計檢測到患眼出現(xiàn)最小暗點前已有超過30%的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞丟失。有60%患眼在自動視野計能夠檢測到視野缺損前已有RNFL變薄[22]。因此，RNFL變薄是反映視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞損害的較為靈敏的臨床指標，可作為臨床上用以判定重度OSAS患者是否存在視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)損害的生物學標志。

鑒于OSAS可能是導致視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)尤其是RNFL損害的使動因素，或者與OSAS相關的系統(tǒng)性病變?nèi)缫归g低血壓、高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化等可導致視神經(jīng)或視網(wǎng)膜病變的發(fā)生，因此在臨床上眼科醫(yī)生必須重視眼病患者或健康人群中OSAS的發(fā)生，將OSAS的篩查及治療作為預防和治療OSAS相關眼病的手段之一。

綜上所述，OSAS雖然是一組與上呼吸道狹窄、阻塞或者呼吸中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)障礙相關的睡眠呼吸疾病，但其對視網(wǎng)膜、視神經(jīng)的直接或間接損害不容小覷。即使對于全身尚未有明顯累及視網(wǎng)膜、視神經(jīng)的系統(tǒng)性疾病者或眼部疾病者，OSAS仍可能導致RNFL的損害，導致RNFL變薄、萎縮。因此眼科醫(yī)生與耳鼻喉科醫(yī)生必須高度重視OSAS與眼病的關系，在臨床上加強合作，通過對OSAS進行早期診治以期減少其對視網(wǎng)膜及視神經(jīng)的影響。然而本研究尚存在不足之處，如研究中納入的OSAS樣本量較少，且缺少對其他類型或型號的RNFL分析儀器在RNFL病損檢出率方面的分析比較。因此，有關OSAS對視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)或功能的影響研究仍需進行大樣本量的多中心性研究。