劉威池，何宇翔，白鐵成*，符兆英

(1.延安大學附屬醫(yī)院胃腸外科；2.延安大學附屬醫(yī)院腺體血管外科；3.延安大學醫(yī)學院，陜西延安716000)

胃癌是常見的消化道腫瘤之一，其發(fā)病率在全球高居男性腫瘤第四位，死亡率位居第三位[1]。中國的胃癌發(fā)病率居高不下，2015年我國胃癌發(fā)病率和死亡率在惡性腫瘤中均高居第二位，新發(fā)病例和死亡病例約占全球42.6%和45.0%[2]。由此可見我國是胃癌大國。糖尿病廣泛分布于世界各地，在2017年，全球共有4.51億成年糖尿病患者，該數據在2045年可能增至6.93億，由于糖尿病發(fā)病的隱匿性，據估計全球范圍內約49.7%的患病人群可能未被診斷，此外，約有3.74億人群糖耐量受損，2017年糖尿病的死亡病例數約為500萬，約占全球所有死因的11%，位列第五，僅在2017年，對糖尿病的醫(yī)療花費共8500億美元[3]。

中國成人2型糖尿病(T2DM)患病率逐年遞增，于2013年升高至10.4%[4]。隨著我國人口的老齡化，胃癌合并T2DM的患者逐年增多，且高血糖為各類癌癥的發(fā)生、發(fā)展提供條件，而且癌癥所導致的身體免疫功能下降及機體應激反應增強會使患者血糖水平增高，增加臨床上對其控制的難度，因此同時患有兩種疾病的患者，其療效和預后是不樂觀的。胃旁路術(gastricbypass，GBP)用于治療肥胖型T2DM已得到廣泛認可，但對胃癌合并T2DM的治療，其手術方式、路徑仍存在爭議，尚無明確的指導方案。糖尿病的并發(fā)癥會大大降低胃癌患者術后的生存質量。近年來，有學者研究指出，對胃癌合并T2DM的患者實施胃癌根治術時合適地重建消化道，術后T2DM得到明顯控制，甚至可痊愈[5-6]。如此可提高患者術后的生活質量，減少T2DM并發(fā)癥帶來的危害。

1 消化道重建術治療胃癌合并T2DM的發(fā)展

上世紀50年代，Friedman等[7]首先發(fā)現了胃次全切除術可以改善患者術后血糖。1967年首次報道了GBP可治療肥胖癥合并糖尿病，因術后并發(fā)癥較多，未得到學術界的廣泛認可。隨著手術方式的改進，手術難度降低，使術后并發(fā)癥減少[8]，且代謝手術可使90%的肥胖患者的T2DM得到完全緩解，同時也降低了其心血管疾病的風險，如高血壓和血脂異常[9]，手術治療T2DM越來越受到重視。Koliak等[10]經研究發(fā)現，從短、中期來看，代謝手術使患者體重明顯減少，T2DM可能完全消退，且心臟代謝的危險因素顯著改善；從長期來看，手術可以實現持續(xù)的體重減輕并改善整體血糖控制，明顯緩解T2DM，從而降低總死亡率和病因死亡率；而在減重效果和T2DM的緩解率方面，膽胰分流術和Roux-en-Y胃旁路術高于袖狀胃切除術和腹腔鏡可調節(jié)胃束帶術。由此可見，減肥手術對體重的減輕和T2DM的控制不容小覷。從手術方式上來看，胃癌根治術常用的消化道重建方式與代謝手術有一定的相似之處。比如Billroth-Ⅰ術式，雖然它沒有改變消化道的基本通路，但它是在胃癌根治的基礎上重建了消化道，相當于在減少了胃體積的基礎上繼續(xù)保持消化道的連續(xù)性，這就和以袖狀胃切除術為代表的限制攝入型代謝手術相似，可以限制患者的進食量，減少機體對能量和營養(yǎng)的吸收；對于Billroth-Ⅱ式吻合術，它和Roux-en-Y吻合術都改變了原有消化道的連續(xù)性，均曠置了十二指腸及部分近端空腸，使食物由殘胃或食管迅速進入空腸，兩種術式均降低了原來的食物儲存功能，同時縮短了可以吸收營養(yǎng)的空腸長度。當然，鑒于手術方式的不同，Roux-en-Y吻合術曠置的功能性腸段的長度明顯長于Billroth-Ⅱ式吻合術，這和以胃旁路術為代表的，同時限制攝入和吸收的聯(lián)合型代謝手術有相似之處。既然胃癌手術和減肥手術在重建消化道時有相似之處，那么胃癌根治手術有可能緩解T2DM嗎？1973年Forgács S等[11]經研究發(fā)現，胃切除術后重建消化道可以改善胃癌患者術后血糖，但由于當時科學技術的限制，該觀點并未得到重視和普及。隨著研究的深入，2008年李磊和禹鳳普等[12-13]的研究指出，消化道重建術可以改善胃癌合并T2DM患者的術后血糖。2009年，張永成等[14]的研究指出，BillrothⅡ式胃癌根治術可使患者術后第3、6月的2hPG明顯下降(P<0.01)，FPG也有所下降(P<0.05)。同年，何苗[15]的研究發(fā)現，對于胃癌合并T2DM的患者，BillorthⅡ吻合和Roux-en-Y吻合的術后血糖控制效果優(yōu)于BillorthⅠ吻合，但前兩種術式的效果無差別(P>0.05)。由此可見應用合理的消化道重建術，可使胃癌患者術后血糖有所改善，甚至有些患者的T2DM得到痊愈。由此可見，這三種常見的消化道重建方式不僅在胃癌患者手術時起到重建消化道的作用，還能改善合并糖尿病的胃癌患者術后的血糖和體重。研究表明，Roux-en-Y式吻合術對患者術后血糖的控制效果更突出，BillrothⅡ吻合術次之，BillorthⅠ吻合術的效果最差[16-18]。而在Roux-en-Y吻合術中，膽胰袢和Roux袢的長度與控制患者術后血糖的效果相關[19-20]。但由于胃癌本身系慢性消耗性疾病，術前患者的營養(yǎng)消耗大，若一味的追求側支的長度，可能會影響患者術后遠期的營養(yǎng)狀況。此外，目前尚缺乏大樣本量的前瞻性臨床隨機對照研究以確定合適的膽胰袢及Roux袢長度。所以截止目前，國際上暫未給出標準的手術方式或相關的指導方案。

2 消化道重建術的降糖機制

2.1 體重的減輕及胰島素抵抗的改善

自從“代謝手術”的概念提出后，此類型的手術對機體代謝功能的影響越來越受到重視。起初，有學者認為減重術后由于胃容量的減少，營養(yǎng)物質的吸收隨之減少，體重也因此減輕，而術后糖尿病的控制只是體重減輕的一個附加效果[21]。Junqueira Vasques等[22]發(fā)現，膽胰轉流術后的T2DM患者，雖然BMI還未發(fā)生改變，胰島素敏感性就已經恢復正常[22]。另有學者[23]發(fā)現，Roux-en-Y式胃旁路術(RYGB)是減少肝葡萄糖的產生并且增加胰島素的分泌而誘導糖尿病緩解，而膽胰轉流術(BPD)則主要是恢復胰島素敏感性。在行消化道重建術后，胃泌素和瘦素水平降低，PYY和GIP升高，這對改善胰島素抵抗和葡萄糖穩(wěn)態(tài)有一定的作用[17]。已知T2DM主要病理特征是胰島素分泌減少和胰島素抵抗，這很好的解釋了為什么代謝手術可以緩解T2DM。既往研究指出T2DM患者的胰島B細胞數量和范圍無異常，而現在認為T2DM病人的B細胞和胰島數量相較正常人會減少，且密度也減低[24]。綜上，此機制認為，手術可減輕患者的體重，同時也可改善葡萄糖抵抗或增加胰島素的分泌，但T2DM患者血糖的控制是因為手術使患者體重減輕，還是因為手術可改善葡萄糖抵抗，學者們的意見仍不統(tǒng)一。

2.2 腸胰島軸理論

早在1969年，Unger等[25]就提出了胃腸道在調節(jié)胰島素分泌中的作用。腸胰島軸機制指出，食物通過消化道時，胃腸道分泌的腸促胰島素會通過神經內分泌傳導系統(tǒng)使胰島素分泌減少并產生胰島素抵抗。Juhl等[26]人經研究均發(fā)現胃腸道在進食后分泌的腸促胰島素會影響胰島素敏感性?？s短近端小腸接觸食物的長度，對胰島素敏感性的影響不大，而使食物繞過十二指腸和空腸則不然。因此避免食物過多地接觸腸粘膜是代謝手術治療T2DM的關鍵。Preitner等[27]指出，胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和抑胃肽(GIP)控制了約2/3的胰島素分泌。腸促胰島素的水平在減肥術后會經歷重大改變。在食物通過“前腸”時，即十二指腸和近端空腸，腸道所產生的激素拮抗胰島素，導致胰島素抵抗或者糖耐量的降低，接著食物到達“后腸”，即遠端空腸，刺激腸道產生的激素又可抑制胃排空，減少食物攝入，并改善胰島素敏感性從而使血糖恢復正常，兩種機制相互制約、協(xié)調，共同控制血糖[28]。參與該機制的激素有GIP-1、GIP、胃饑餓素、肽YY、胰島素樣生長因子-1、膽囊收縮素、神經肽Y等。在Roux-en-Y吻合術中，減少了食物通過近端空腸的長度且完全避免了食物與十二指腸的接觸，促使“前腸”激素分泌減少，“后腸激素”分泌增多，改善了胰島素抵抗，增加了胰島素的分泌，從而降低血糖。該機制目前被大部分學者認可。

2.3 脂肪胰島軸理論

1999年，Kieffer等[29]將脂肪通過其分泌的脂肪細胞因子調節(jié)血糖和胰島素代謝這一過程認為是脂肪胰島素軸機制。該理論認為脂肪的減少可改善胰島素敏感性，減輕周圍組織的胰島素抵抗。Faraj等[30]推測脂肪參與了糖代謝和胰島素抵抗的過程。脂肪細胞分泌多種循環(huán)生物活性肽，和胰島素抵抗相關的脂肪細胞因子有瘦素、脂聯(lián)素和抵抗素[31]。Ballantyne等[32]人指出，減肥術后胰島素抵抗的早期改善是因為腸胰島軸中腸促胰島素水平的改變，遠期改善則因體重減輕和脂肪胰島軸中脂肪因子水平的改變。肥胖病人的脂肪細胞因子水平紊亂，使胰島素敏感性下降并影響胰島B細胞的功能。目前，瘦素和脂聯(lián)素對胰島素抵抗的調節(jié)已得到大量文獻的支持，而抵抗素的調節(jié)作用尚缺乏大量研究數據的支持。結合臨床，肥胖患者接受代謝手術后，體內脂肪細胞因子水平下降，隨著胰島素抵抗的改善，T2DM得到緩解。

3 結論

在中國，胃癌的發(fā)病率和死亡率在惡性腫瘤中仍高居第二位[2]。糖尿病的發(fā)病率呈上升趨勢[4]。既往T2DM以內科治療為主，但隨著代謝手術的開展，有學者發(fā)現術后患者的血糖得到了控制甚至恢復正常。因胃癌手術的消化道重建方式和減肥手術有相似之處，因此只要合理地重建消化道，胃癌患者的術后血糖也可能得到控制。對于患有胃癌合并T2DM的患者，不僅要根治胃癌，更應注重患者術后生活質量的保證。綜上，筆者認為，胃癌合并T2DM的患者在行胃癌根治術時所接受的消化道重建方式之中，Roux-en-Y式吻合可能是目前最好的選擇，且在一定范圍內膽胰袢及Roux袢越長，共同通道的小腸越短，術后患者血糖的控制越理想。但由于目前國內外尚缺乏大量臨床隨機對照研究以及大樣本量的Meta分析，尚缺標準的手術方式、路徑以及有效、規(guī)范的指導方案。此外，手術治療T2DM的機制尚無定論，存在許多假說。所以，在將來應開展大樣本量的臨床隨機對照研究以及Meta分析，并著力于研究手術治療糖尿病的機制，對比各消化道重建方式對T2DM的療效，以為臨床工作提供足夠的理論支持。