吳美婷，歐陽茜茜，李思東

(廣東海洋大學(xué)化學(xué)與環(huán)境學(xué)院，廣東 湛江 524088)

瘢痕疙瘩(keloid)不同于普通瘢痕，是一種纖維增生型皮膚病[1]。當(dāng)皮膚損傷后，結(jié)締組織中發(fā)生成纖細胞增殖失調(diào)，膠原纖維生長過度，可看成是一種良性皮膚腫瘤，其生長范圍超過原傷口界限，多發(fā)于耳垂、肩膀、胸部等部位，可發(fā)生在各種皮膚類型中，而且有遺傳傾向[2-3]。其發(fā)病機理比較復(fù)雜，李麗萍等[4]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)在瘢痕形成的過程中起關(guān)鍵作用，可通過干擾TGF-β1的作用途徑對瘢痕疙瘩的形成進行防治。Sidgwick等[5]發(fā)現(xiàn)細胞外基質(zhì)蛋白的過度表達沉積是瘢痕疙瘩的一大特點，如膠原蛋白Ⅰ和Ⅲ、纖連蛋白和層粘連蛋白等都能促進瘢痕疙瘩的形成。

瘢痕疙瘩的治愈率較低而且伴隨著很高的復(fù)發(fā)率，近年來受到很多學(xué)者廣泛的關(guān)注和研究[6]。本文對近年來臨床上對瘢痕疙瘩的治療及防治的主要應(yīng)用方法進行綜述。

1 藥物治療

1.1 抗腫瘤藥物 5-氟尿嘧啶(5-FU)屬于抗代謝抗腫瘤藥，現(xiàn)也應(yīng)用于瘢痕疙瘩的治療?？椎缕降萚7]發(fā)現(xiàn)5-FU通過抑制TGF-β等因子的表達而抑制皮膚瘢痕增生。張志英[8]發(fā)現(xiàn)高濃度的5-氟尿嘧啶可能會導(dǎo)致局部細胞大量壞死而使新的瘢痕形成 ,臨床中復(fù)發(fā)率高；而低濃度注射并不能使瘢痕疙瘩體積明顯縮小，并且由于其致痛性，病人的順應(yīng)性并不高。

1.2 A型肉毒素 A型肉毒素由肉毒桿菌分泌，可抑制神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿及某些神經(jīng)遞質(zhì)，臨床上常用于皮膚美容及神經(jīng)疾病的治療，近年來也被研究用于瘢痕疙瘩的治療[9]。由于A型肉毒素對神經(jīng)遞質(zhì)的釋放有抑制作用，可治療瘢痕疙瘩的頑固性痛癢[10]。研究發(fā)現(xiàn)A型肉毒素還有減小瘢痕張力的作用，并且能抑制成纖維細胞的生長及分裂，進而抑制瘢痕疙瘩的形成[11]。而王琳等[12]對患者采用A型肉毒素注射，用可視對比評分量表(visual analogy scale，VAS)對痛癢癥狀的變化進行評估，發(fā)現(xiàn)VAS值可顯著下降，痛癢癥狀有所改善,但復(fù)發(fā)率較高。

1.3 皮質(zhì)類固醇激素藥物 皮質(zhì)類固醇激素藥物是治療瘢痕疙瘩最常用的方法，包括曲安奈德注射和復(fù)方倍他米松注射等[13]。皮質(zhì)類固醇激素藥物可與細胞膜融合，隨后進入靶細胞,通過影響細胞DNA轉(zhuǎn)錄的方式影響細胞功能，可抑制免疫活性物質(zhì)的釋放，從而干擾膠原纖維生長的過程[14]。

胡蓉等[15]對215例瘢痕疙瘩患者單一采用曲安奈德局部注射,其中僅對一半患者顯效，可見療效不好。戚世玲等[16]對120例患者進行對比試驗，發(fā)現(xiàn)曲安奈德聯(lián)合5-氟尿嘧啶及利多卡因療法，相比于曲安奈德聯(lián)合利多卡因療法，總有效率高可達81.67%，而且復(fù)發(fā)率較低。楊聰玉等[17]對48例患者采用局部注射復(fù)方倍他米松注射液治療，有2例復(fù)發(fā)(4.17%)，總有效率可達91%。

劉冰峰等[18]對40例患者進行試驗，對復(fù)方倍他米松注射液治療和曲安奈德注射液治療的臨床療效進行對比觀察，發(fā)現(xiàn)其有效率分別為95%和80%，復(fù)方倍他米松注射有效率更高，而且其不良反應(yīng)發(fā)生率比曲安奈德注射液稍低，停藥半年后不良反應(yīng)癥狀均自行消失，兩種療法都有較好的療效，以復(fù)方倍他米松注射液治效更佳。

1.4 中醫(yī)藥物治療 趙慶利等[19]發(fā)現(xiàn)瘢痕疙瘩的中醫(yī)癥型與臨床表現(xiàn)間存在著一定的相關(guān)性，患者多具有血瘀癥、濕熱癥、痰濕癥的癥型。

王競鵬[20]發(fā)現(xiàn)了一種治療氣虛血瘀型瘢痕疙瘩的藥物，包括金銀花、小檗、蒲公英等原材料，以消瘀、解毒、通絡(luò)為治療原則，兼有疏風(fēng)清熱、活血通經(jīng)等功效，主治氣虛血瘀型瘢痕疙瘩，而且在臨床試驗證明用于粉針劑能最好控制復(fù)發(fā)率，總復(fù)發(fā)率為2%。張作峰[21]制備了一種包含米醋、丹參、川芎、艾葉等組分的治療炎性疤痕疙瘩的外敷軟膏劑，在臨床使用中，外敷軟膏劑對患者疤痕疙瘩的治療有效率高達90%以上。丁利營等[22]對患者采取內(nèi)外結(jié)合治療，患者每天口服欣奕肌能飲(其成分包括桃仁、昆布、山楂、蒲公英、紅棗、生姜，具有活血化瘀和補血益氣等功效)，同時在瘢痕疙瘩部位每天涂抹殼聚糖季銨鹽硅凝膠。98 例患者治愈率高達93.9%，而且6個月內(nèi)無復(fù)發(fā)。李思東等[23]提供了一種主要成分為燈盞花素和殼聚糖的水凝膠的制備方法，其中燈盞花素可抑制成纖維細胞的過度增殖，殼聚糖有較強的抗菌性，且促進傷口愈合，兩者起協(xié)同作用，可用于抑制瘢痕的形成和防止瘢痕的復(fù)發(fā)，有很好的防治作用。

中藥治療的療效受到肯定，不良反應(yīng)較少，而且經(jīng)濟方便，發(fā)展?jié)摿Υ?，然而目前大部分研究僅局限于中藥抑制成纖維細胞的增殖及膠原合成的作用，較少從分子和基因水平上深入探究其發(fā)生機制及防治方法[24]。

2 手術(shù)切除治療

Hoang等[25]經(jīng)過對比試驗發(fā)現(xiàn)，僅手術(shù)切除后，瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)率為54%。因為單純的切割會刺激合成額外的膠原蛋白，引發(fā)瘢痕疙瘩的快速再生，導(dǎo)致更大瘢痕疙瘩的形成[26]。聯(lián)合治療被認為是治療瘢痕疙瘩最有效的方法，更好地降低復(fù)發(fā)率，但最佳的組合方法仍在探索中[27]。臨床上應(yīng)用手術(shù)切割聯(lián)合放療法可以在一定程度上減少復(fù)發(fā)率，疤痕疙瘩手術(shù)切割后放療的方式較多,包括淺層X線、電子線外照射、放射性核素90Sr和32P的貼敷照射等[28]。

柯朝陽等[29]對30例耳部瘢痕疙瘩患者采用手術(shù)切除法聯(lián)合放射治療，在手術(shù)切除完成后即刻對手術(shù)部位用直線加速器6 MeV電子線照射，1年后有4耳復(fù)發(fā)，總治愈率為89.7%。但37.3個月隨訪發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)率高達28.2%，隨著隨訪時間的延長，復(fù)發(fā)率也逐漸升高，認為瘢痕疙瘩治療后應(yīng)對患者進行隨訪至少2～3年。Recalcati等[30]也得到相似的結(jié)果，其對76例耳部瘢痕疙瘩患者采用手術(shù)切除加放射治療，47.8個月后隨訪，復(fù)發(fā)率為13.2%，隨訪5年后上升至 21.2%，可見這種聯(lián)合療法的復(fù)發(fā)率也較高。

貼敷照射方法也可應(yīng)用于瘢痕疙瘩的治療，敷貼器上的放射性核素32P和90Sr在衰變過程中釋放出β射線。徐娟等[31]發(fā)現(xiàn)β射線能抑制瘢痕疙瘩成纖維細胞的增殖，促進其凋亡。而周紅等[32]在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)單一使用同位素治療的有效率并不高，僅為68.4%，而手術(shù)聯(lián)合同位素治療可大大提高有效率，可達到90%以上。

近年來淺層X線放療是瘢痕疙瘩治療的一個新方法，在臨床中，王維佳等[33]對200例瘢痕疙瘩患者全部進行手術(shù)切除聯(lián)合淺層X線放射治療，2年內(nèi)復(fù)發(fā)率為15.5%，總有效率為80%以上，除了有較低的復(fù)發(fā)率之外，不良反應(yīng)現(xiàn)象也相對較少，并且發(fā)現(xiàn)術(shù)后即刻或拆線后即刻進行放療都能更好地控制復(fù)發(fā)率,瘢痕疙瘩面積越小或患者病程越短的治療效果更為明顯。

3 冷凍治療

液氮冷凍治療法在低溫下可導(dǎo)致組織壞死來達到治療目的[34]。林果[35]對20例患者采用冷凍治療法，有效率僅為75%，發(fā)現(xiàn)單一采用冷凍治療法的療效遠不如曲安奈德注射治療，因此臨床上常聯(lián)合注射法治療瘢痕疙瘩。李崢等[36]采用聯(lián)合療法，液氮冷凍后對患者進行曲安奈德、氟尿嘧啶注射治療，有效率大大提高，為95.83%。曹經(jīng)江等[37]聯(lián)合液氮冷凍法與醋酸曲安奈德注射及瘢痕軟膏進行治療，試驗中32例患者的有效率高達93.8%，可能由于醋酸曲安奈德能夠抑制成纖維細胞的增殖和膠原蛋白的合成，促使瘢痕組織結(jié)構(gòu)正?；?，液氮冷凍破壞細胞且細胞間隙增大，有利于醋酸曲安奈德發(fā)揮療效，而瘢痕軟膏可使膠原纖維重新排列，進而促使恢復(fù)皮膚正常功能。黃云淑[38]發(fā)現(xiàn)，曲安奈德聯(lián)合冷凍治療法更適合于瘢痕疙瘩面積小的患者。

4 點陣激光治療

點陣激光包括非剝脫性點陣激光和剝脫性點陣激光[39]，均可應(yīng)用于瘢痕疙瘩的治療。CO2點陣激光治療是典型的剝脫性點陣激光治療，陳小靜[40]在臨床試驗中對100例瘢痕疙瘩患者采用曲安奈德注射液聯(lián)合CO2點陣激光療，其中總有效率為98%，總不良反應(yīng)率為2%，6個月復(fù)發(fā)率為2%。吳有位[41]對30例瘢痕疙瘩患者采用CO2激光聯(lián)合90鍶貼敷及復(fù)方肝素鈉尿囊素凝膠(康瑞寶)綜合治療，隨訪12個月治愈20例，總有效率為92.8%。

剝脫性點陣激光并不適用于所有患者，特別是在瘢痕疙瘩有遺傳學(xué)異常的情況下，因為點陣激光造成較大的皮膚損傷，導(dǎo)致較強的炎癥反應(yīng)，能刺激瘢痕疙瘩的生長，而非剝脫性點陣激光僅造成瘢痕組織局部的熱效應(yīng)，不會破壞組織膠原支架結(jié)構(gòu)，也不會引起較強炎癥，同時能抑制瘢痕局部的成纖維細胞增殖，促進成纖維細胞的凋亡，使瘢痕逐漸萎縮[42]。并且非剝脫性點陣激光相對于剝脫性點陣激光，并發(fā)癥發(fā)生率更低，恢復(fù)時間更短[43]。其中，1 565 nm 非剝脫點陣激光是瘢痕治療的新方法，雷旭光等[44]對74例患者進行治療，痊愈率為56.8%，有效率為83.8%。

5 總結(jié)與展望

近年來關(guān)于瘢痕疙瘩治療與預(yù)防的研究不少，其中很多方法都能有效治療瘢痕疙瘩，但卻沒有一種方法能確?；颊呷蟛粡?fù)發(fā)，這導(dǎo)致患者對治療產(chǎn)生了極大的不信任與恐懼。主要原因是目前對瘢痕疙瘩的形成機制了解還不夠深入，每個人的形成原因，病程長短，嚴重程度都是有所差別的，因此對每個人采取差別治療是很有必要的。而且很多療法的研究都缺少對患者超過一年的跟蹤，由于瘢痕疙瘩的高復(fù)發(fā)率，無論是采用哪種治療方法，之后都要對患者進行長期的跟蹤以考究其療法的總有效率和痊愈率。很多臨床試驗已經(jīng)證明單一的治療方法有效率低或者會導(dǎo)致較高的復(fù)發(fā)率，未來的發(fā)展趨勢應(yīng)該是找到一種最佳的聯(lián)合療法，最大程度增大有效率和痊愈率，降低復(fù)發(fā)率和減少不良反應(yīng)。另外，中藥在瘢痕疙瘩的防治方面有很大的優(yōu)勢和潛能，未來也可對中藥內(nèi)外療法以及中藥對瘢痕形成和復(fù)發(fā)的防治進行深入的研究。