馬莎莎，韓海霞，高天勤，劉莉

(1.濱州醫(yī)學(xué)院，山東 濱州 256600；2.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 濱州 256603)

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)飛速發(fā)展，生活節(jié)奏越來越快，生活、工作壓力劇增，睡眠障礙的人群越來越多，且呈現(xiàn)年輕化，鎮(zhèn)靜催眠藥在治療失眠的同時(shí)，導(dǎo)致意外中毒的情況也隨之增多[1]。根據(jù)美國中毒控制中心國家中毒數(shù)據(jù)系統(tǒng)(NPDS)報(bào)告：鎮(zhèn)靜催眠藥位居2014年毒物暴露中毒物類物質(zhì)第五位[2]。目前臨床常用納洛酮與氟馬西尼、醒腦靜與氟馬西尼兩種藥物聯(lián)合治療鎮(zhèn)靜催眠藥物中毒，但是兩種方案之間治療有無差異尚不清楚。因此，通過回顧2016年1月～2018年12月我院急診科鎮(zhèn)靜催眠藥中毒患者病例資料，分析兩種聯(lián)合治療療效，以確定最佳治療方法。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 從病歷系統(tǒng)篩選2016年1月至2018年12月山東省某三級甲等綜合醫(yī)院急診科收治的口服鎮(zhèn)靜催眠藥(地西泮、阿普唑侖、艾司唑侖、水合氯醛等)中毒患者59人，提取病例詳細(xì)資料進(jìn)行回顧性分析。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①就診前有過量口服鎮(zhèn)靜催眠藥史；②入院就診時(shí)已發(fā)生意識障礙或昏迷；③住院天數(shù)≥2 d；排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療過程中自動(dòng)出院者；②心腦血管疾病既往史；③肝、腎功能不全者。

納洛酮(商品名：度寧，山東新華制藥股份有限公司)、氟馬西尼(商品名：靈納魏，海南靈康制藥有限公司)聯(lián)合治療組(A組)，共28例；醒腦靜(商品名：濟(jì)民可信，無錫濟(jì)民可信山禾藥業(yè)股份有限公司)、氟馬西尼聯(lián)合治療組(B組)，共31例。兩組在年齡、性別、職業(yè)、居住地，服藥量、PSS中毒病情評估分級中毒程度、就診時(shí)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具體見表1。

表1 兩組患者一般資料統(tǒng)計(jì)表

1.2 治療方法 患者入院后均常規(guī)吸氧確保呼吸道暢通，利尿、補(bǔ)液、抗感染、護(hù)肝等常規(guī)治療。

A組給予氟馬西尼0.5 mg靜脈注射，30 s后喚醒，如果不能喚醒再推0.5 mg，仍未能喚醒按0.1～0.4 mg·h-1微量泵泵入，同時(shí)納洛酮1 mg靜脈注射，每天3次，必要時(shí)給予0.8～2 mg·h-1靜滴，直至患者完全清醒。B組氟馬西尼治療同A組，同時(shí)醒腦靜20 mL加入0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注，每天1次，直至患者完全清醒。

1.3 觀察治療效果 觀察患者蘇醒時(shí)間、意識狀態(tài)改變、住院天數(shù)及不良反應(yīng)。病人意識情況采用GCS(格拉斯哥昏迷評分法)[3]判斷，總分?jǐn)?shù)為3～15分。其中，意識清楚(15分)，輕度意識障礙(12～14分)，中度意識障礙(9～11分)，昏迷(≤8分)，分?jǐn)?shù)越低表明意識障礙越嚴(yán)重。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者格拉斯哥昏迷評分、蘇醒時(shí)間比較 兩組入院時(shí)GCS(格拉斯哥昏迷評分)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，兩組治療后1 h格拉斯哥昏迷評分(GCS)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，B組治療效果優(yōu)于A組；兩組蘇醒時(shí)間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)果見表2。

表2 兩組昏迷評分、蘇醒時(shí)間比較

2.2 兩組患者住院時(shí)間比較 B組患者住院時(shí)間較A組短，兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)果見表3。

表3 兩組患者住院時(shí)間比較

2.3 不良反應(yīng) 兩種治療方案治療均出有不良反應(yīng)發(fā)生，包括清醒后患者出現(xiàn)激動(dòng)、惡心、心悸。其中，A組1例患者發(fā)生惡心、心悸，未作特殊處理，患者靜臥30 min后癥狀消失，未再述不適。B組1例患者清醒后出現(xiàn)激動(dòng)，護(hù)士安慰患者后，1 h癥狀消失。

3 討論

鎮(zhèn)靜催眠藥主要包括地西泮、阿普唑侖、巴比妥類、水合氯醛等，長期服用容易出現(xiàn)依賴或?yàn)E用現(xiàn)象，導(dǎo)致過度服藥主要原因?yàn)楣ぷ鲏毫Υ?、誤服、失眠等。鎮(zhèn)靜催眠藥中毒最常見的為苯二氮卓類藥物中毒[4]。苯二氮卓類藥物具有脂溶性、半衰期長的特點(diǎn)，通過透過血腦屏障快速作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)達(dá)到抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，從而達(dá)到鎮(zhèn)靜、催眠以及抗焦慮的作用。藥物作用機(jī)制為：γ-氨基丁酸(GABA)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性遞質(zhì)，作用于GABAA受體，使氯離子(Cl-)通道開放，氯離子流向細(xì)胞內(nèi)，引起神經(jīng)細(xì)胞膜發(fā)生超級化而出現(xiàn)抑制作用。鎮(zhèn)靜催眠藥可促進(jìn)GABA與GABAA受體結(jié)合，使更多氯離子內(nèi)流，從而增強(qiáng)了GABA的抑制效應(yīng)；服用劑量超過機(jī)體代謝時(shí)會(huì)引起腦內(nèi)β-內(nèi)啡肽釋放增加，作用于中樞神經(jīng)、心血管系統(tǒng)的嗎啡受體，降低神經(jīng)的興奮性，引起中樞神經(jīng)和呼吸抑制、血壓降低、心率減慢等[5-6]。

目前臨床常用納洛酮、氟馬西尼、醒腦靜等藥物治療。納洛酮可以快速透過血腦屏障，通過競爭性結(jié)合阿片受體，拮抗β-內(nèi)啡肽興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)[7]。納洛酮的半衰期為40～90 min，因此需要持續(xù)或多次大劑量用藥維持有效血藥濃度，達(dá)到治療效果[8]。氟馬西尼為苯二氮卓類藥物中毒特效藥，半衰期約50 min，通過結(jié)合特異性受體，降低受體活性，減少γ-氨基丁酸的釋放，阻斷氯離子內(nèi)流，從而抑制此類藥物對中樞系統(tǒng)的作用，以達(dá)到促醒效果[9]，但對于解除呼吸抑制是無效的[4]。氟馬西尼長期大量使用可能會(huì)誘導(dǎo)驚厥、癲癇狀態(tài)等戒斷癥狀，對于聯(lián)用抗抑郁藥導(dǎo)致的中毒、對苯二氮卓類藥物有依賴性、癲癇病史患者，出現(xiàn)中毒時(shí)不宜使用。因此，氟馬西尼使用范圍存在一定的局限性。醒腦靜注射液為中成藥，靜脈輸注可迅速透過血腦屏障，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)發(fā)揮作用，降低β-內(nèi)啡肽水平，具有促醒和調(diào)節(jié)呼吸作用[10]。研究發(fā)現(xiàn)，納洛酮聯(lián)合氟馬西尼、醒腦靜聯(lián)合氟馬西尼治療鎮(zhèn)靜催眠藥中毒較單一用藥在患者蘇醒時(shí)間、改善昏迷狀態(tài)效果好[11-12]。本研究中兩組在治療后各出現(xiàn)1例不良反應(yīng)，一般不需要特殊處理，癥狀會(huì)自行消失，總體而言，掌握藥物適應(yīng)癥和禁忌癥后用藥對患者是安全的；通過回顧臨床用藥分析發(fā)現(xiàn)，醒腦靜聯(lián)合氟馬西尼組在提高治療效果、縮短住院時(shí)間方面優(yōu)于納洛酮聯(lián)合氟馬西尼組，值得在臨床推廣使用，但仍存在蘇醒時(shí)間較長、少數(shù)患者不能達(dá)到清醒的情況。

4 展望

本研究只探討了兩種藥物聯(lián)合治療鎮(zhèn)靜催眠藥中毒的治療效果，仍存在一定弊端。最新研究[13]發(fā)現(xiàn)，脂肪乳在脂溶性藥物中毒治療中有良好效果。鎮(zhèn)靜催眠藥為脂溶性藥物，脂肪乳為脂溶性吸附劑，靜脈滴注脂肪乳可大劑量快速進(jìn)入血液，將脂溶性藥物快速包裹，從而減輕藥物毒性，周丹等[14]對5例口服鎮(zhèn)靜催眠藥中毒患者采用20%脂肪乳250 mL靜脈滴注治療，可明顯降低Ramsay鎮(zhèn)靜深度評分、鎮(zhèn)靜催眠藥血藥濃度。孟新科等[15]報(bào)道了1例脂肪乳治療艾司唑侖中毒患者，同樣顯著降低藥物血藥濃度。因此，脂肪乳可作為鎮(zhèn)靜催眠藥中毒的治療手段在臨床推廣。但是目前多為實(shí)驗(yàn)性研究和案例報(bào)道，仍需要大樣本隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)證實(shí)其有效性。未來可進(jìn)一步研究氟馬西尼/醒腦靜與脂肪乳聯(lián)合治療，為臨床提供更有效的治療方法。