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        PCOS的病因和發(fā)病機(jī)制

        2019-12-06 07:38:48胡燕軍
        健康人生 2019年10期
        關(guān)鍵詞:環(huán)境因素親屬雄激素

        很多診斷為多囊卵巢綜合征的年輕女性會(huì)在孕前咨詢醫(yī)生:“醫(yī)生,我患有多囊卵巢綜合征,我如果生出個(gè)女孩,以后會(huì)不會(huì)也得這個(gè)病呢?”PCOS到目前為止還是一個(gè)“謎”一樣的疾病,不僅臨床表現(xiàn)多樣性,診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一,其病因和發(fā)病機(jī)制目前仍然未明確。通常認(rèn)為PCOS的發(fā)生確實(shí)存在一定的遺傳因素。PCOS患者中,女性后代發(fā)生PCOS的風(fēng)險(xiǎn)較大,男性后代發(fā)生肥胖和糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)較大。

        一、流行病學(xué)分析

        首先PCOS的流行病學(xué)研究提示PCOS具有遺傳易感性。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)大多數(shù)PCOS患者存在代謝性疾病的家族聚集現(xiàn)象。中國(guó)人群的PCOS家系研究發(fā)現(xiàn),PCOS患者的一級(jí)親屬中母親及父親糖尿病的發(fā)生率分別為16%和27%。PCOS患者姐妹的血清睪酮及硫酸脫氫表雄酮(DHEAS)水平高于對(duì)照組,其中有18. 2%也可診斷為PCOS。PCOS患者的母親有31%存在月經(jīng)失調(diào),其雄激素水平、血清總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇也顯著高于一般人群。PCOS患者的一級(jí)男性親屬血脂異常及胰島素抵抗更嚴(yán)重,雄激素水平更高。對(duì)糖耐量正常的PCOS患者的一級(jí)親屬進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)其空腹胰島素水平及胰島素敏感指數(shù)(HOMA)顯著高于對(duì)照組。這些結(jié)果提示PCOS家系中內(nèi)分泌及代謝異常存在家族群聚現(xiàn)象,可能是一種遺傳特性。

        二、遺傳學(xué)分析

        PCOS的各項(xiàng)臨床表現(xiàn),如月經(jīng)稀發(fā)、多毛、高雄激素血癥、卵巢多囊,幾乎都不是特有的,在不同人群中各有不同的發(fā)生率。即使在同一個(gè)PCOS家系中,其女性一級(jí)患病親屬的表現(xiàn)也有差異。不管采用何種PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)、何種人群進(jìn)行研究,多數(shù)PCOS家系分析研究都認(rèn)為PCOS確有遺傳性,遺傳方式呈常染色體顯性遺傳。

        三、PCOS發(fā)病涉及的基因

        PCOS 不是由單個(gè)遺傳基因引起的,目前發(fā)現(xiàn)與PCOS遺傳相關(guān)基因多為與碳水化合物、脂類代謝相關(guān)的基因以及雄激素、胰島素合成調(diào)節(jié)相關(guān)基因,主要涉及甾體激素合成、能量調(diào)節(jié)、胰島素分泌及代謝平衡、慢性炎癥等方面。

        與其他復(fù)雜遺傳性疾病相似,目前已知的常見易感性變異僅可解釋一小部分的PCOS遺傳性。

        四、表觀遺傳

        最新研究成果顯示表觀遺傳機(jī)制可能是PCOS表型的部分發(fā)病機(jī)制,即基因與環(huán)境共同致病說,基因的核苷酸序列不改變,通過在表達(dá)水平的逆性修飾,改變基因的表達(dá),并以特定的形式遺傳給子代。表觀遺傳修飾控制著基因的激活和失活,既是穩(wěn)定的、可遺傳的,又是可逆的,是環(huán)境和基因相互作用中最可能的中介。目前觀點(diǎn)認(rèn)為,PCOS發(fā)病可能源于胚胎時(shí)期子宮內(nèi)高雄激素環(huán)境,生殖系統(tǒng)在表觀遺傳學(xué)上發(fā)生重新編碼,引起出生后PCOS,即成人疾病的胎源說。因胚胎早期細(xì)胞分裂快,處于發(fā)育的敏感時(shí)期,在這個(gè)時(shí)期不良的刺激可能影響胎兒的一生。

        五、環(huán)境因素除了遺傳因素外,環(huán)境影響在PCOS發(fā)生發(fā)展中起到不容忽視的作用

        (一)出生前環(huán)境因素

        研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)、低出生體重兒的女性患者胰島素的敏感性均較對(duì)照組低,有遠(yuǎn)期發(fā)生PCOS 的風(fēng)險(xiǎn),其形成可能與宮內(nèi)營(yíng)養(yǎng)條件有關(guān)。另外,胎兒期在宮內(nèi)發(fā)育的任何階段暴露于過量的雄激素,到生育期會(huì)出現(xiàn)一些PCOS的特有表現(xiàn)。妊娠期肥胖和妊娠期糖尿病母親相對(duì)于正常婦女發(fā)生子代糖耐量異常風(fēng)險(xiǎn)增加。

        (二)生活方式

        在生長(zhǎng)發(fā)育過程中,能量過剩,食物攝入過多、攝食行為異常(吃飯不定時(shí)、偏食、吃飯?zhí)斓龋?、運(yùn)動(dòng)不足等不健康的生活方式,導(dǎo)致胰島素抵抗、肥胖等增加PCOS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。PCOS 患者由于有先天的或者是遺傳因素,通常較正常人有更高的血壓、膽固醇、三酰甘油、血糖、胰島素水平。如果體重超重,會(huì)加重這些代謝指標(biāo)的惡化,更容易發(fā)生代謝紊亂綜合征。能量過剩的代謝晚期糖基化終末產(chǎn)物對(duì)代謝和雄激素的合成均有影響,長(zhǎng)期暴露顯著增加PCOS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

        (三)環(huán)境污染

        工業(yè)原料(如某些溶劑、增塑劑)、農(nóng)業(yè)原料(如某些殺蟲劑、除草劑、塑料薄膜)產(chǎn)品及排放的廢棄物(汽車尾氣、垃圾焚燒),接觸廚房油煙,居住地或工作地裝潢史,一次性塑料杯、餐具等塑料產(chǎn)品分解物雙酚A可以產(chǎn)生擬雌二醇的效應(yīng),影響葡萄糖的自我調(diào)節(jié)系統(tǒng),使胰島素過度產(chǎn)生,最終產(chǎn)生胰島素抵抗。環(huán)境化學(xué)物干擾體內(nèi)激素,造成內(nèi)分泌的紊亂,導(dǎo)致排卵障礙。因此患者的職業(yè)、生活環(huán)境、生活習(xí)慣、文化程度都是PCOS 發(fā)病的高危因素。

        (四)心理因素

        PCOS表現(xiàn)出的不孕、多毛、肥胖等癥狀可以加重患者的社會(huì)心理壓力,長(zhǎng)期焦慮、抑郁、緊張、悲傷、自尊心受挫等不利因素會(huì)進(jìn)一步惡化PCOS的病理生理狀態(tài),最終產(chǎn)生惡性循環(huán),導(dǎo)致排卵障礙、肥胖、高雄等臨床表現(xiàn)。負(fù)面情緒還可能影響下丘腦促性腺激素的釋放導(dǎo)致排卵障礙。有不良生活習(xí)慣、睡眠不規(guī)律、工作壓力、經(jīng)濟(jì)壓力和競(jìng)爭(zhēng)壓力很大的女性容易出現(xiàn)PCOS。也有研究從家庭環(huán)境與子女的心理健康的關(guān)系分析指出,父母關(guān)系緊張、文化程度低,家庭經(jīng)濟(jì)比較緊張的子女產(chǎn)生心理問題的比率較高,引起女性內(nèi)分泌系統(tǒng)的紊亂,典型表現(xiàn)會(huì)出現(xiàn)月經(jīng)不調(diào)甚至閉經(jīng),成為引起PCOS的高危因素。

        綜上所述,多囊卵巢綜合征是一種非孟德爾遺傳規(guī)律的、與多種基因相關(guān)的復(fù)雜的家族聚集特性的疾病,其發(fā)病可能是易感基因與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。環(huán)境因素包括代謝紊亂作用于遺傳易感人群才促使PCOS的發(fā)病。無論是肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征,還是PCOS都是復(fù)雜的多基因病,在很多患者身上往往缺乏“主效基因”,而由多個(gè)“微效”的易感基因或位點(diǎn)作用的累積,再疊加環(huán)境因素,從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生發(fā)展。

        六、PCOS的預(yù)防

        如果親屬中有早發(fā)性代謝性疾?。行杂H屬55歲以前發(fā)病,女性親屬65歲以前發(fā)?。└哐獕?、2型糖尿病、冠心病、父兄有高雄激素表現(xiàn)早禿,母親有月經(jīng)稀少、曾患PCOS等都是多囊卵巢綜合征高危因素,但也并不是一個(gè)家庭中子女百分之百遺傳。PCOS患者因?yàn)閲?yán)重胰島素作用及分泌缺陷具有相關(guān)性,可顯著增加2型糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。該綜合征現(xiàn)在已經(jīng)被視為可對(duì)人體終生健康結(jié)局有不良影響的嚴(yán)重代謝疾病。所以有高危代謝性疾病家族史的女孩警惕自己可能患上PCOS,應(yīng)在兒童期就開始預(yù)防。兒童期可能表現(xiàn)為肥胖,青春期腎上腺功能初現(xiàn)較早(陰毛過早出現(xiàn))或者早發(fā)育,雄激素水平過高,要及時(shí)發(fā)現(xiàn),及時(shí)干預(yù)。所謂遺傳易感就是基因是先天,環(huán)境是后天,兩者結(jié)合才能發(fā)病。如果從小進(jìn)行合適的干預(yù)也可以推遲PCOS代謝并發(fā)癥的發(fā)生,也可以終生不罹患糖尿病。PCOS女孩在一生中要注意飲食熱量的控制、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)、維持正常的體重。PCOS女性在圍孕期、妊娠期進(jìn)行代謝性疾病的篩查和控制預(yù)防,就有可能阻斷異?;虻南聜?。

        PCOS是一種遺傳和環(huán)境共同作用導(dǎo)致的內(nèi)分泌和代謝紊亂的疾病。如果我們注意環(huán)境因素的控制,很可能會(huì)阻斷代謝性疾病基因遺傳性的表達(dá)和發(fā)病。所以,積極改善生活方式,改善環(huán)境因素是我們預(yù)防PCOS的最好武器。不僅對(duì)自己的健康有益,也許會(huì)對(duì)基因表達(dá)產(chǎn)生影響,從而對(duì)我們的后代產(chǎn)生影響。

        胡燕軍

        浙江大學(xué)生殖內(nèi)分泌學(xué)博士,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院生殖中心主任醫(yī)師,生殖內(nèi)分泌三科病區(qū)主任。任浙江省生殖醫(yī)學(xué)臨床學(xué)組委員;中國(guó)生育保健專業(yè)委員會(huì)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)組、生殖外科學(xué)學(xué)組,中國(guó)婦幼健康研究會(huì)生殖免疫學(xué)組委員。獲浙江百姓依賴的優(yōu)秀助孕醫(yī)師獎(jiǎng)。

        擅長(zhǎng)治療卵巢功能減退,反復(fù)IVF失敗,薄內(nèi)膜等患者的輔助生育技術(shù)。擅長(zhǎng)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)保胎治療。

        門診時(shí)間:周一、周三、周五上午

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