張 華 王建華 劉 嶸 錢 晟 王 飛

(1復旦大學附屬中山醫(yī)院介入治療科 上海 200032; 2上海市影像醫(yī)學研究所 上海 200032; 3新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院介入科 新鄉(xiāng) 453000)

肝移植(liver transplantation,LT)術后門靜脈并發(fā)癥(portal vein complication,PVC)在臨床上并不多見,相關文獻報道其總體發(fā)病率小于3%[1-2],主要包括門靜脈狹窄(portal vein stenosis,PVS)和門靜脈血栓(portal vein thrombosis,PVT)形成。如不及時處理將嚴重危害移植物功能。相較于LT術后PVC的傳統(tǒng)治療方式,介入處理具有創(chuàng)傷小、恢復快、更高效、便捷等優(yōu)點。截至到目前,采用介入方式處理LT術后PVC已成為主流[3-4],但具體處理方式尚無最終定論,且缺乏長期隨訪結果。本文回顧性分析復旦大學附屬中山醫(yī)院2003年1月至2015年12月收治的26例PVC患者的介入處理方式及長期隨訪資料,以總結相關處理經(jīng)驗,評估其近期及遠期療效。

資料和方法

臨床資料選取2003年1月至2015年12月我院肝外科/肝移植中心接受介入治療并最終經(jīng)門靜脈造影證實的26例LT術后PVC患者(21例PVS,5例PVT)。其中男性22例,女性2例,年齡10～71歲,平均(44.9±16.1)歲。22例行同種異體原位LT,4例行親體活體LT。原發(fā)疾病中肝惡性腫瘤10例,乙肝肝硬化失代償期12例,肝豆狀核變形2例,藥物性肝炎1例,先天性膽道閉鎖1例。23例患者出現(xiàn)門靜脈高壓表現(xiàn),其中腹脹 15 例、腹水 18 例、胸水10 例、脾大 15 例、食管胃底靜脈曲張7例、消化道出血 4 例、脾腎分流 1 例。26例PVC發(fā)生于肝移植術后1～4 679天,平均(754.9±1 292.3)天。

排除標準患者出現(xiàn)如下情況將不適宜進行經(jīng)皮穿肝介入手術:(1) 活化部分促凝血酶原激酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)>3倍正常值;(2) 凝血酶原時間(prothrombin time,PT)>2.5倍正常值;(3) 國際標準凝血酶原比值(international standard prothrombin ratio,INR)>3;(4) 纖維蛋白原(fibrinogen,Fg)<100 mg/dL;(5) 血小板計數(shù)<50*109/L;(4)總膽紅素/結合膽紅素>3倍正常值。

經(jīng)皮穿肝門靜脈造影彩超引導下穿刺肝內(nèi)門靜脈分支,0.018′微導絲仔細探查,在導絲探查進入門靜脈主干后交換 5F鞘,0.035′導絲在導管配合下探查進入腸系膜上靜脈 、脾靜脈,交換入豬尾巴導管分別行脾靜脈、腸系膜上靜脈造影,了解門靜脈狹窄/血栓范圍(圖1A、1B)。

血管成形術對于PVS,引入測壓導管測量狹窄兩側的壓力差,對大量分流門靜脈血液的或具有較高出血風險的側枝循環(huán)行聯(lián)合彈簧圈栓塞(圖1C)。引入球囊導管擴張門靜脈狹窄段,隨后植入支架復造影了解支架擴張情況及門靜脈血流通暢情況,如果此時支架擴張不滿意,可交換球囊導管于支架內(nèi)再次擴張狹窄段,直至門靜脈狹窄消失,血流完全通暢后,再次測量壓力差(圖1D-I)。

局部置管溶栓對于PVT,導絲導管配合下小心貫穿閉塞段,造影了解門靜脈分支顯影情況,4 000 U肝素靜脈推注或經(jīng)導管灌注全身肝素化,引入溶栓導管將溶栓導管側孔放至于血栓內(nèi),尿激酶(10～25)*104U 15 min團注完畢。重復造影,若溶栓效果不佳,尿激酶(25～75)*104U 30 min再次團注。根據(jù)造影情況可酌情追加(5～10)*104U尿激酶。此時若血栓不溶解,門靜脈部分血流無法恢復,則直接植入支架開通門靜脈血供,溶栓導管置于支架內(nèi),固定溶栓導管后將患者送回病房,尿激酶(3～5)*104U/h 經(jīng)導管持續(xù)泵入,低分子肝素鈉4 100 U、12 h 皮下注射 1 次,每 8～24 h 重復造影1次并適當調(diào)整導管位置。治療期間密切隨訪患者凝血功能狀態(tài),嚴密觀察癥狀體征,適時調(diào)整藥物劑量。當門靜脈恢復血液灌流,或出現(xiàn)與溶栓治療相關的活動性出血,或尿激酶累積劑量達到500*104U時終止溶栓治療,封閉穿刺道,繼續(xù)給予低分子肝素抗凝治療。

A:A patients had portal vein stenosis with collateral formations;B:The pig-tail catheter was placed in superior mesenteric to find narrow segment of portal vein;C:Collateral formations were embolized with coils;D:Balloon dilatation was performed;E:The degree of portal vein stenosis was improved greatly;F:Stent was implanted;G:The angiography was repeated,the stenosis did not disappear completely;H:Dilatation within the stent was performed;I:Portal vein stenosis disappeared and stent blood flow was unobstructed.

圖1 經(jīng)皮穿肝介入治療肝移植術后門靜脈狹窄
Fig 1 Percutaneous transhepatic interventional therapy for portal vein stenosis

隨訪方法隨訪起點為患者安全康復出院,隨訪期間,彩色多普勒超聲、肝腎功能、血常規(guī)、凝血功能術后1次/月。如果患者出現(xiàn)可疑的再狹窄或阻塞則進一步行CT/MRI增強掃描明確診斷。如果隨訪期間無可疑的再狹窄或阻塞,CT或者MRI 1～2次/年。隨訪時間終點為2016年12月30日或者患者死亡。

結 果

26例PCV中PVS 21例,狹窄程度均大于自身門靜脈直徑的50%,其中2例狹窄程度達90%。術前跨狹窄壓力梯度為2～24 cmH2O,平均(9.8±7.3) cmH2O。術后壓力梯度為0～3 cmH2O,平均(1.2±0.9) cmH2O。Pearson法評估術前壓差與門靜脈狹窄程度(r=0.49,P=0.35),兩者不存在相關性。Pearson法評估術后壓差與門靜脈長期通暢時間(r=0.10,P=0.70),兩者不存在相關性。球囊擴張聯(lián)合支架植入在26例患者中執(zhí)行,共植入支架26枚,直徑8～14 mm,長度40～100 mm,5例患者合并重度胃冠狀靜脈曲張,行胃冠狀靜脈栓塞術。PVT 5例,尿激酶置管溶栓在5例患者中執(zhí)行,溶栓時間分別為5、24、24、72、96 h,尿激酶用量分別為50*104、131*104、150*104、275*104和307*104U。1例患者在溶栓過程中行脾腎分流道栓塞。技術成功率100%,無介入操作相關并發(fā)癥及出血并發(fā)癥。臨床成功率為100%?；颊唛T靜脈阻塞表現(xiàn)出來的門靜脈高壓癥狀如腹水、胸水、消化道出血在2周之內(nèi)基本消失。門靜脈1、3、5、10年通暢率分別為96%、92%、88%、84%。門靜脈患者1、3、5、10年生存率分別為96%、84%、84%、40%,患者的中位生存期為110個月(圖2)。

圖2 Kaplane-Meier描述患者術后總體生存期Fig 2 Kaplane-Meier estimate the rate of overall survival time

Raby等[5]于 1991年首次將 PTA 應用于LT術后 PVS 患者,獲得較好的療效。雖然 PTA 治療 PVS 成功率高、恢復快,現(xiàn)已在全球范圍內(nèi)廣泛使用,但單純行PTA術后出現(xiàn)血管再狹窄的幾率高。Funaki等[6]研究表明單獨使用 PTA 組術后6.3個月PV的再狹窄率高達50%,而聯(lián)合支架植入組在術后隨訪的47個月間,無一例發(fā)生再狹窄。所以現(xiàn)在對于PVS均主張早期聯(lián)合支架植入,可獲得不錯的長期通暢率。我們的研究得到了相同的結果,門靜脈5年通暢率可達到 96%。值得一提的是關于PVS干預的時機國內(nèi)外尚無定論。Funaki等[7]認為狹窄兩端的壓差>5 mmHg則可診斷為有功能意義的狹窄,可進行干預。但根據(jù)我們的研究結果提示:門靜脈實際狹窄程度與門靜脈高壓臨床表現(xiàn)嚴重程度無相關性,術前壓差與門靜脈狹窄程度不存在相關性,且術后壓差并不影響門靜脈長期通暢率。目前,影響狹窄兩端壓力差的因素尚不能完全確定,但可以肯定的是側枝循環(huán)的形成對壓差具有直接影響[8]?；谝陨辖Y果,我們認為介入干預PVS的時機無須完全參考壓差,只要PVS患者具有門靜脈高壓的臨床表現(xiàn)均可進行介入干預。

PVT相較PVS處理更加棘手,如何安全、有效開通門靜脈血流成為當務之急。相較于傳統(tǒng)的經(jīng)靜脈進行全身溶栓的方式,我們采取局部置管溶栓,使得血栓與溶栓物質(zhì)接觸面積更大,局部溶栓藥物濃度更高,從而減少尿激酶用量,縮短溶栓時間,提高溶栓安全性。值得一提的是,溶栓前利用導管、導絲貫穿閉塞段是十分必要的,可以使溶栓物質(zhì)更好地到達門靜脈分支,提高溶栓效率。術中我們采取短時間、高劑量、團注尿激酶的方式,有利于較大血栓的快速溶解,恢復部分門靜脈血供,緩解肝臟缺血及門靜脈高壓等癥狀。然而,大部分門靜脈血栓單憑上述術中溶栓方式并不能完全開通,因此針對后續(xù)剩余血栓采用小劑量尿激酶持續(xù)加壓灌注的方式徹底恢復門靜脈血供。另外,對于單純?nèi)芩ǒ熜芳训腜VT,我們認為應盡早聯(lián)合支架植入。原因如下:(1)支架的植入可盡快開通門靜脈血供,減少肝臟缺血,降低腸管淤血壞死、門靜脈高壓出血風險;(2)預防并減少在溶栓過程中因血栓脫落引起的肝內(nèi)門靜脈栓塞;(3)支架植入后再輔以支架內(nèi) PTA 可將引起 PVT潛在的原因如狹窄、扭曲一并修正,做到門靜脈徹底通暢。但需要注意的是,對于廣泛的血栓形成患者支架植入易繼發(fā)支架內(nèi)血栓形成[9]。因此我們認為對于植入支架的PVT患者后續(xù)的支架內(nèi)溶栓是必需的,其可大大減少支架內(nèi)血栓形成風險,保證門靜脈最終的開通。

彩超引導經(jīng)皮穿肝門靜脈入路操作相對簡便,成功率高[10],本組26例PVC患者均采用此入路,無穿刺并發(fā)癥發(fā)生。文獻報道其最大的風險是穿刺道出血。對于如何減少穿刺道出血我們的經(jīng)驗是在建立穿刺道時盡量減少穿刺次數(shù),穿刺未能成功時針尖退至肝包膜下3～4 cm處重新穿刺,另外,還需強調(diào)的是在溶栓結束時必須仔細處理穿刺道,用3～4 mm的彈簧圈自穿刺道進入門靜脈分支開始嚴密填至肝包膜下。此外,確立有效的溶栓終止標準對于減少出血風險也具有重要意義。我們認為對于出現(xiàn)如下指標:(1) APTT>15 s,PT>2.5倍正常值,INR>3;(2)患者出現(xiàn)腹脹、腹痛、嘔血、便血、穿刺點滲血增多、皮下瘀斑擴大;(3)血紅蛋白持續(xù)減少、心率增快,血壓下降等活動性出血征象時,均是及時停止溶栓的指征。

完全閉塞的門靜脈多伴有大量側枝循環(huán)、海綿樣變及肝動脈代償性充血等現(xiàn)象,經(jīng)肝途徑會增加出血風險,完全閉塞的門靜脈導絲也很難通過閉塞段到達門靜脈遠端,此時可考慮經(jīng)脾途徑,成功率更高、對移植物的損傷也更小[12]。但需要注意的是,完全的門靜脈閉塞多伴隨著脾腫大、脾包膜緊張、脾靜脈扭曲等現(xiàn)象,經(jīng)脾操作應格外輕柔、小心[13]。隨著經(jīng)頸靜脈門體分流(transjugular portosystemic shunt,TIPS)途徑技術的發(fā)展及成熟,PVT治療同樣可采取此途徑,特別對于凝血功異常和大量腹水的患者,此途徑具有相對優(yōu)勢[14]。但經(jīng)TIPS途徑手術操作難度較大,尤其對于肝內(nèi)門靜脈廣泛血栓形成的患者來說,由于穿刺過程中很難通過抽血來判斷導管頭位置,增加了手術難度和肝功能及肝性腦病的風險[15],所以此途徑在PVT治療中尚存在爭議,臨床上并未廣泛開展。盡管采取經(jīng)皮穿肝介入治療LT術后PVC患者的10年通暢率可達84%,但生存時間超過10年的患者卻僅有40%,這也進一步說明了對于門靜脈閉塞的患者采取經(jīng)皮穿肝微創(chuàng)方式開通門靜脈的同時,如何采取合理、有效、綜合的方式延長患者生存時間使患者獲得最大的收益,是介入科及移植科醫(yī)師共同努力的方向。

綜上所述,經(jīng)皮穿肝途徑治療LT術后PVC操作簡便,療效確切,可獲得良好的近期及遠期療效,可作為LT術后PVC特別是PVS患者的首選治療方案。