劉朋朋，王興龍，張 弨

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100730)

隨著人們生活水平的提高，我國人群的血脂水平也逐步升高，血脂異?；疾÷拭黠@升高。血脂異常通常指血清中膽固醇和(或)三酰甘油(TG)水平升高，也泛指包括低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)血癥在內(nèi)的各種血脂異常。血脂異常的治療包括健康飲食、規(guī)律運(yùn)動(dòng)、戒煙限酒和保持理想體質(zhì)量，同時(shí)根據(jù)不同血脂異常的分類及治療需要達(dá)到的目的，選擇適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)血脂藥[1]?，F(xiàn)以6例血脂異?；颊叩乃帉W(xué)監(jiān)護(hù)為例，分析整理其藥學(xué)監(jiān)護(hù)切入點(diǎn)，探討藥學(xué)監(jiān)護(hù)的內(nèi)容和模式。

1 調(diào)脂治療靶點(diǎn)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

血脂異常尤其是低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平升高是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素。臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，只要能使血清LDL-C水平降低，就可穩(wěn)定、延緩或消退動(dòng)脈粥樣硬化病變，并能顯著降低ASCVD的發(fā)生率、致殘率和死亡率[2-5]。國內(nèi)外血脂異常防治指南推薦以LDL-C為首要干預(yù)靶點(diǎn)，而非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)可作為次要干預(yù)靶點(diǎn)[6-8]。經(jīng)他汀類藥物治療后，如non-HDL-C仍不能達(dá)到目標(biāo)值，可在他汀類藥物基礎(chǔ)上加用貝特類藥物、高純度魚油制劑。對(duì)于嚴(yán)重高TG血癥(空腹TG≥5.6 mmol/L)患者，應(yīng)首先考慮使用主要降低TG的藥物(如貝特類藥物、高純度魚油制劑)[6]。

案例：(1)某60歲男性患者，身高173 cm，體質(zhì)量75 kg，肌酐62.1 μmol/L，因“左眼視力降低”入院，入院診斷為“視神經(jīng)炎”。既往有高血壓病史5年余，予以厄貝沙坦分散片75 mg，口服，1日1次；2型糖尿病史1個(gè)月余，予以重組甘精胰島素注射液20 IU，皮下注射，每晚1次，利格列汀片5 mg，口服，每晚1次；高脂血癥病史多年，予以非諾貝特膠囊200 mg，口服，每晚1次。入院體格檢查顯示，總膽固醇4.92 mmol/L，TG 1.61 mmol/L，HDL-C 0.94 mmol/L，LDL-C 3.36 mmol/L。臨床藥師分析，該患者為男性、60歲、糖尿病合并高血壓病患者，TG在正常范圍內(nèi)，LDL-C不達(dá)標(biāo)，需降低LDL-C水平為主，而醫(yī)囑予以降低TG水平的非諾貝特膠囊是不合理的，建議改為阿托伐他汀鈣片20 mg，口服，每晚1次，并監(jiān)測血脂水平變化，醫(yī)師采納。4周后，藥師隨訪，患者LDL-C 1.82 mmol/L，基本達(dá)標(biāo)，肝功能正常，建議繼續(xù)他汀類藥物治療并低脂飲食。(2)某53歲男性患者，身高172 cm，體質(zhì)量68 kg，肌酐49 μmol/L，因“腦梗死、糖尿病”入院。入院后，生化檢查結(jié)果顯示，總膽固醇5.21 mmol/L，TG 6.03 mmol/L，HDL-C 0.74 mmol/L，LDL-C 2.53 mmol/L，目前應(yīng)用阿托伐他汀鈣片20 mg，口服，每晚1次，調(diào)節(jié)血脂、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。臨床藥師分析，該患者患有腦梗死，給予阿托伐他汀鈣片是合理的，但其TG水平為6.03 mmol/L，對(duì)于TG≥5.7 mmol/L者應(yīng)立即予以降低TG水平的藥物，非諾貝特與他汀類藥物的相互作用少，安全性高，因此，建議加用非諾貝特膠囊200 mg，口服，1日1次，同時(shí)監(jiān)護(hù)血脂、肝功能及肌痛、乏力等，醫(yī)師采納。12 d后，復(fù)查血脂水平的結(jié)果提示，TG 2.77 mmol/L，較前明顯降低。

2 調(diào)脂達(dá)標(biāo)值的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

血脂異常的治療，是根據(jù)膽固醇水平、有無動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素(如高血壓病、糖尿病、肥胖、吸煙、長期飲酒、年齡及心腦血管病家族史)和有無動(dòng)脈粥樣硬化病(冠心病、腦血管病及周圍血管病等)3個(gè)條件確定的。通過上述條件綜合判斷，評(píng)估發(fā)生患者發(fā)生ASCVD的危險(xiǎn)程度，分為低危、中危、高危和極高危4個(gè)等級(jí)[6，9]。極高危：凡臨床上診斷為ASCVD(包括急性冠脈綜合征、穩(wěn)定性冠心病、血運(yùn)重建術(shù)后、缺血性心肌病、缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作及外周動(dòng)脈粥樣硬化病等)的患者均屬極高危人群；高危：LDL-C≥4.9 mmol/L，或1.8 mmol/L≤LDL-C<4.9 mmol/L且年齡≥40歲的糖尿病患者，屬于高危人群。危險(xiǎn)等級(jí)不同，治療目標(biāo)亦不同，見表1。

表1 不同ASCVD危險(xiǎn)人群的LDL-C、non-HDL-C目標(biāo)值(mmol/L)Tab 1 LDL-C/non-HDL-C targets value of different ASCVD risk groups(mmol/L)

案例：某60歲男性患者，身高172 cm，體質(zhì)量65 kg，肌酐78.2 μmol/L，診斷為“腦梗死、高脂血癥和高同型半胱氨酸血癥”。既往有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病史、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后6年，長期服用阿司匹林腸溶片、辛伐他汀片。入院生化檢查結(jié)果提示，LDL-C 4.72 mmol/L，予以阿司匹林腸溶片100 mg，口服，1日1次，聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷片75 mg，口服，1日1次，抗血小板治療；辛伐他汀片20 mg，口服，每晚1次，調(diào)節(jié)血脂、改善循環(huán)等治療。臨床藥師考慮，患者患有腦梗死，需使用他汀類藥物調(diào)節(jié)血脂、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，將LDL-C水平控制在<1.8 mmol/L；患者既往有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病史、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后6年，長期服用辛伐他汀片20 mg，但入院時(shí)總膽固醇6.39 mmol/L，TG 1.22 mmol/L，HDL-C 0.87 mmol/L，LDL-C 4.72 mmol/L，LDL-C不達(dá)標(biāo)，因此，建議停用辛伐他汀片，改為阿托伐他汀鈣片20 mg，同時(shí)低脂飲食，醫(yī)師采納。不同種類、不同劑量他汀類藥物降低LDL-C的幅度見表2[10]。

表2 不同種類、不同劑量他汀類藥物降低LDL-C的幅度Tab 2 Decreasing amplitude of LDL-C levels reduced by different categories and doses of statins

3 調(diào)節(jié)血脂藥選擇的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

臨床上，可供選用的調(diào)節(jié)血脂藥主要分為2大類。(1)主要降低膽固醇的藥物，包括他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑、普羅布考和膽酸螯合劑等。(2)主要降低TG的藥物，包括：①貝特類藥物，單獨(dú)使用具有良好的安全性，是降低TG的首選藥物，其中非諾貝特對(duì)他汀類藥物的代謝和血藥濃度沒有明顯影響，因此，在他汀類藥物治療基礎(chǔ)上LDL-C達(dá)標(biāo)的高TG血癥患者，降低TG的藥物首選非諾貝特，以期進(jìn)一步降低心血管殘留風(fēng)險(xiǎn)；②高純度魚油制劑；③煙酸及其衍生物，臨床研究結(jié)果顯示，煙酸類藥物無心血管保護(hù)作用，已淡出歐美市場[11]。

案例：某64歲男性患者，身高173 cm，體質(zhì)量75 kg，肌酐41 μmol/L，因左眼玻璃體積血入院。既往有高血壓病7年，高脂血癥病史4年。入院生化檢查結(jié)果提示，總膽固醇5.94 mmol/L，TG 0.84 mmol/L，HDL-C 1.56 mmol/L，LDL-C 4.14 mmol/L，血尿酸460.8 μmol/L，醫(yī)囑予以阿昔莫司膠囊0.25 g，口服，1日3次，調(diào)節(jié)血脂治療。臨床藥師考慮，患者LDL-C不達(dá)標(biāo)，應(yīng)首選他汀類藥物，且煙酸類藥物并無心血管獲益；同時(shí)，患者有高尿酸血癥，他汀類藥物中阿托伐他汀鈣片具有降低尿酸的作用[12]。結(jié)合以上因素，建議將阿昔莫司膠囊改為阿托伐他汀鈣片20 mg，口服，每晚1次，同時(shí)監(jiān)護(hù)肝功能、肌酸激酶及血脂水平變化，醫(yī)師采納。

4 腎功能不全伴血脂異常患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

盡管他汀類藥物主要經(jīng)過肝臟排泄，但慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者仍是他汀類藥物引起不良反應(yīng)的高危人群，特別是在腎功能進(jìn)行性減退或CKD 4—5期時(shí)，應(yīng)避免大劑量應(yīng)用他汀類藥物，并根據(jù)腎功能分期選擇合適的調(diào)節(jié)血脂藥[13]。不同CKD分期他汀類藥物的使用原則見表3。

表3 不同CKD分期他汀類藥物的使用原則Tab 3 Using principles of stain in different CKD stages

案例：某84歲女性患者，身高156 cm，體質(zhì)量63 kg，冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后11年，高脂血癥病史11年，再發(fā)心悸喘憋2個(gè)月，于2018年12月6號(hào)入院。既往服用辛伐他汀片20 mg，口服，每晚1次，入院時(shí)體質(zhì)量62.5 kg，血肌酐86.1 μmol/L，LDL-C 1.93 mmol/L，總膽固醇4.31 mmol/L，TG 1.17 mmol/L，HDL-C 2.02 mmol/L?；颊吒啐g、冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后11年，LDL-C 1.93 mmol/L，肌酐清除率42 ml/min，目前使用辛伐他汀片(20 mg，口服，每晚1次)總體合理；12月12日行心臟電生理檢查+射頻消融術(shù)；12月13日，血肌酐142.4 μmol/L，肌酐清除率25.86 ml/min；12月14日，血肌酐149.4 μmol/L，肌酐清除率24.64 ml/min。臨床藥師綜合考慮，患者腎功能進(jìn)行性減退，肌酐清除率<30 ml/min；結(jié)合辛伐他汀藥品說明書中要求對(duì)于肌酐清除率<30 ml/min的患者應(yīng)慎用該藥，若確需使用，起始劑量應(yīng)為1日5 mg，并嚴(yán)密監(jiān)測。因此，建議醫(yī)師減少辛伐他汀片劑量或者改為阿托伐他汀鈣片，并嚴(yán)密監(jiān)護(hù)肌酸激酶、肌痛，醫(yī)師采納，將辛伐他汀片改為阿托伐他汀鈣片20 mg，口服，每晚1次。

5 藥物相互作用的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

血脂異常患者常合并多種疾病并聯(lián)合多種藥物治療，因此，需注意藥物之間的相互作用，規(guī)避潛在的不良反應(yīng)。目前上市的他汀類藥物中，洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀主要經(jīng)肝藥酶CYP3A4代謝，氟伐他汀主要經(jīng)肝藥酶CYP2C9代謝，普伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀基本不經(jīng)肝藥酶CYP系統(tǒng)代謝(瑞舒伐他汀約10%經(jīng)肝藥酶CYP2C9代謝)；此外，匹伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀和辛伐他汀還是多種轉(zhuǎn)運(yùn)體如有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1、P糖蛋白等的底物[14]。因此，需注意他汀類藥物與相應(yīng)代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可能發(fā)生的潛在不良反應(yīng)。

案例：某58歲男性患者，診斷為“冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、高脂血癥和高血壓病”。醫(yī)囑予以辛伐他汀片40 mg，口服，每晚1次，調(diào)節(jié)血脂質(zhì)量；苯磺酸氨氯地平片10 mg，口服，1日1次，抗高血壓等治療。臨床藥師考慮，氨氯地平會(huì)抑制肝藥酶CYP3A4介導(dǎo)的辛伐他汀代謝，上述2藥合用可增加肌病和橫紋肌溶解的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，兩者合用時(shí)辛伐他汀的日劑量應(yīng)≤20 mg，故建議醫(yī)師減少辛伐他汀片劑量或者更換為阿托伐他汀鈣片或瑞舒伐他汀片，同時(shí)監(jiān)護(hù)血脂水平變化，醫(yī)師采納。

綜上所述，結(jié)合6例血脂異常患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)實(shí)例，在血脂異常規(guī)范治療藥物的監(jiān)護(hù)點(diǎn)方面，臨床藥師需綜合考慮患者的基本情況(ASCVD危險(xiǎn)程度、肝腎功能及血脂水平等)，藥物的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)特征，不良反應(yīng)以及藥物相互作用等方面，為醫(yī)師提供恰當(dāng)?shù)挠盟幗ㄗh，綜合評(píng)價(jià)治療方案的合理性，保證藥物的安全、有效應(yīng)用。