王 猛

(中國科學技術(shù)大學附屬第一醫(yī)院/安徽省立醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥 230001)

地高辛是目前唯一長期應用不增加心力衰竭患者死亡概率的正性肌力藥物[1]。因地高辛治療窗窄，不良發(fā)應發(fā)生率高，且聯(lián)合用藥引起的藥物相互作用對地高辛血藥濃度影響較大，故臨床上需要監(jiān)測地高辛血藥濃度，以確保用藥安全[2]。肝藥酶CYP系統(tǒng)中的CYP3A4亞族參與50%以上的藥物酶系代謝；而P糖蛋白在細胞-藥物分子轉(zhuǎn)運中起著重要的“藥泵”作用，對于地高辛在體內(nèi)的代謝、分布和排泄等起著非常關(guān)鍵的作用[3]。因此，針對CYP3A4和P糖蛋白介導的地高辛藥物相互作用的研究對指導臨床合理用藥意義重大[4-5]。本研究基于藥動學理論，對中國科學技術(shù)大學附屬第一醫(yī)院(以下簡稱“我院”)門診地高辛處方聯(lián)合用藥情況進行回顧性分析，以期為地高辛的合理應用提供依據(jù)。

1 資料與方法

利用醫(yī)院信息管理系統(tǒng)，調(diào)取2018年7—12月我院門診含地高辛的處方，對處方中聯(lián)合用藥情況等進行回顧性分析；記錄聯(lián)合用藥中含有CYP3A4抑制劑或誘導劑、P糖蛋白抑制劑或誘導劑的情況，以藥動學理論為指導，以相關(guān)文獻及資料為基礎，評價處方中潛在的藥物代謝性相互作用。

2 結(jié)果

2.1 處方一般情況

2018年7—12月我院門診地高辛處方共2 758張，涉及患者2 758例，其中，男性患者1 657例，女性患者1 101例；患者年齡0.5～94歲，平均(55.78±14.34)歲，>75歲者179例；處方主要來自心血管內(nèi)科、心臟外科和簡易門診等；處方疾病診斷主要集中于心力衰竭、心房顫動和心房撲動等。

2.2 存在藥動學相互作用的聯(lián)合用藥情況

2 758張地高辛處方中存在藥動學相互作用的聯(lián)合用藥共2 640例次，包括與西藥和中成藥的聯(lián)合應用。

2.2.1 存在藥動學相互作用的地高辛與西藥類聯(lián)合應用情況：存在藥動學相互作用的地高辛與西藥類聯(lián)合應用2 313例次，分別為與西藥類P糖蛋白抑制劑、P糖蛋白誘導劑和CYP3A4抑制劑聯(lián)合應用1 939、60和314例次，各占聯(lián)合用藥總例次數(shù)的73.45%、2.27%和11.89%，未見與西藥類CYP3A4誘導劑聯(lián)合應用處方，見表1—2。

表1 地高辛與西藥類P糖蛋白抑制劑、P糖蛋白誘導劑聯(lián)合應用情況Tab 1 Drug combination of digoxin with western medicine P-glycoprotein inhibitor and P-glycoprotein inducer

表2 地高辛與西藥類CYP3A4抑制劑聯(lián)合應用情況Tab 2 Drug combination of digoxin with western medicine CYP3A4 inhibitors

2.2.2 存在藥動學相互作用的地高辛與中成藥聯(lián)合應用情況：存在藥動學相互作用的地高辛與中成藥聯(lián)合應用327例次，分別為與含P糖蛋白抑制劑的中成藥、含P糖蛋白誘導劑的中成藥和含CYP3A4抑制劑的中成藥聯(lián)合應用298、2和27例次，各占聯(lián)合用藥總例次數(shù)的11.30%、0.08%和1.02%，未見與含CYP3A4誘導劑成分的中成藥聯(lián)合應用處方，見表3—4。

表3 地高辛與含P糖蛋白抑制劑成分的中成藥聯(lián)合應用情況Tab 3 Drug combination of digoxin with Chinese herbal ingredients in P-glycoprotein inhibitor

表4 地高辛與含CYP3A4抑制劑成分的中成藥聯(lián)合應用情況Tab 4 Drug combination of digoxin with Chinese herbal ingredients in CYP3A4 inhibitor

2.2.3 地高辛與多種存在藥動學相互作用的藥物聯(lián)合應用情況：2 758張地高辛處方中，同一處方中含有多種CYP3A4抑制劑成分或P糖蛋白誘導劑成分或P糖蛋白抑制劑成分的處方共413張，占總處方數(shù)的14.97%，見表5。其中，胺碘酮、克拉霉素、伊曲康唑和奧美拉唑既是P糖蛋白抑制劑又是CYP3A4抑制劑[6]；中成藥中涉及的當歸、銀杏葉提取物等對P糖蛋白與CYP3A4均有抑制作用[7]。

3 討論

3.1 聯(lián)合應用存在藥動學相互作用的藥物對地高辛血藥濃度的影響

地高辛在臨床應用時的治療量與中毒量接近，與可疑藥物聯(lián)合應用時，需要密切監(jiān)測地高辛血藥濃度。已知P糖蛋白與CYP3A4參與50%以上的臨床用藥的體內(nèi)轉(zhuǎn)運或代謝，目前許多西藥包括中成藥的一些成分能與肝藥酶CYP系統(tǒng)和P糖蛋白流出泵相互作用，能顯著改變依靠P糖蛋白與CYP3A4代謝的藥物的藥理活性[8]；值得注意的是，地高辛是P糖蛋白與CYP3A4的共同底物。P糖蛋白介導地高辛腎臟排泄同時增加小腸吸收進程；CYP3A4在體內(nèi)異羥基洋地黃毒苷-洋地黃毒苷的轉(zhuǎn)化過程中起著關(guān)鍵作用[9]。由于患者可能有多種疾病共存的現(xiàn)象，聯(lián)合用藥對地高辛血藥濃度影響較大，其中地高辛必然會受到P糖蛋白抑制劑或誘導劑、CYP3A4抑制劑或誘導劑的影響。大量研究結(jié)果表明，許多藥物通過介導P糖蛋白與CYP3A4可對地高辛吸收﹑代謝及排泄造成影響，導致地高辛血藥濃度發(fā)生變化。本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我院門診聯(lián)合應用影響地高辛藥動學的藥物的患者極少進行血藥濃度監(jiān)測，一般嬰幼兒及出現(xiàn)地高辛中毒癥狀的患者才被要求監(jiān)測地高辛血藥濃度，因此，門診患者存在潛在的地高辛用藥安全問題，建議對于長期服用P糖蛋白抑制劑或CYP3A4抑制劑的患者，需重點監(jiān)測其血藥濃度的變化。

表5 地高辛與多種P糖蛋白抑制劑或P糖蛋白誘導劑或CYP3A4抑制劑或CYP3A4誘導劑聯(lián)合應用情況Tab 5 Drug combination of digoxin with P-glycoprotein inhibitor or P-glycoprotein inducer or CYP3A4 inducer or CYP3A4 inhibitor

3.2 地高辛與西藥類介導P糖蛋白的藥動學相互作用

已有文獻報道，表1中的阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿奇霉素、尼莫地平、硝苯地平和克拉霉素可通過抑制位于腸道或腎臟上的P糖蛋白介導的跨膜轉(zhuǎn)運增加吸收和減少排泄，導致地高辛血藥濃度升高[8]。特別是Tanakaa等[10]進行的一項研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，8例服用地高辛的日本心力衰竭患者同時服用克拉霉素治療肺炎7 d，地高辛血藥濃度由聯(lián)合用藥前的(0.838±0.329) ng/ml顯著升高至聯(lián)合用藥后的(1.360±0.619) ng/ml，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。雖然之前的研究結(jié)果認為抗菌藥物能破壞腸內(nèi)厭氧菌對地高辛的代謝，但大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物在升高地高辛血液濃度的同時能降低腎臟清除率，提示抑制P糖蛋白在地高辛小腸吸收、腎臟排泄方面的重要作用。本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，P糖蛋白抑制劑螺內(nèi)酯、胺碘酮、普羅帕酮、克托普利、利血平、非諾貝特、非洛地平和尼群地平及部分質(zhì)子泵抑制劑與地高辛存在聯(lián)合應用情況。臨床上發(fā)現(xiàn)合用上述藥物能升高地高辛的血藥濃度，減少地高辛的清除，其機制除藥物本身的特定受體作用以外，是否還與抑制P糖蛋白有關(guān)尚不清楚。但以往研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胺碘酮能通過置換作用或下調(diào)甲狀腺功導致地高辛血藥濃度升高，近年來發(fā)現(xiàn)其根本機制可能與抑制P糖蛋白有關(guān)[11]。另外，聯(lián)合應用P糖蛋白誘導劑地塞米松、苯巴比妥可能會增加地高辛在小腸細胞中的外排作用，減少吸收，導致地高辛療效減弱。

3.3 地高辛與西藥類介導CYP3A4的藥動學相互作用

本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，存在伊曲康唑、奧美拉唑、潑尼松、甲硝唑和小檗堿等CYP3A4抑制劑與地高辛聯(lián)合應用情況。其中，伊曲康唑、小檗堿和甲硝唑除可抑制CYP3A4外，還可通過改變腸道菌群而影響地高辛代謝，故其影響地高辛血藥濃度是多靶向的。此外，奧美拉唑本身能顯著升高胃內(nèi)pH，抑制胃酸對地高辛的破壞，使其生物利用度增加[12]；潑尼松能造成血鉀水平紊亂，提高心肌細胞對于地高辛的敏感性[13]。上述藥物除本身獨有的藥理作用外，還可能通過抑制CYP3A4而影響地高辛代謝，臨床上需密切關(guān)注此類聯(lián)合用藥對地高辛血藥濃度的影響。

3.4 地高辛與中成藥的藥動學相互作用

臨床上服用地高辛的患者常同時服用中成藥，目的是中西藥聯(lián)合以增強療效。中成藥成分與藥理作用復雜，許多文獻報道中成藥的某些成分能調(diào)節(jié)P糖蛋白與CYP3A4的表達[8]。例如，丹參、川芎能通過影響細胞內(nèi)鈣離子濃度，抑制多藥耐藥基因的轉(zhuǎn)錄，起到抑制其下游P糖蛋白表達的作用；黑順片中含有的烏頭堿和黃酮類化合物均為P糖蛋白抑制劑，可增加腸道對地高辛的吸收；人參皂苷能競爭性結(jié)合P糖蛋白位點進而抑制藥物轉(zhuǎn)運；有研究結(jié)果提示，當歸能抑制CYP3A4催化的睪酮6 β羥基化反應，同時能下調(diào)P糖蛋白的表達；黃芪、冰片中所含的有效成分能直接抑制P糖蛋白的表達；在誘導方面，水飛薊素能顯著誘導P糖蛋白的mRNA表達，其護肝作用與誘導P糖蛋白作用有密切聯(lián)系。由表3—4可見，門診處方開具的與地高辛聯(lián)合應用的中成藥中普遍含有黃芪、人參、丹參、葛根、川芎、三七、冰片及銀杏葉提取物等，這些藥物的有效成分在人體內(nèi)可能有抑制P糖蛋白、CYP3A4的作用，潛在升高地高辛的血藥濃度；相反，地高辛與復方益肝靈片聯(lián)合應用時，后者所含水飛薊素是一種P糖蛋白誘導劑，可能會降低地高辛的生物利用度，降低療效。盡管目前的研究結(jié)果只證明中成藥的化學成分在分子水平上影響P糖蛋白和CYP3A4的活性，是否能干擾地高辛血藥濃度還缺乏臨床進一步驗證，但考慮到地高辛治療窗窄，故仍需對中藥成分全面衡量，以確保安全用藥。

3.5 地高辛與2種及2種以上藥物的藥動學相互作用

本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，地高辛存在與多種能介導P糖蛋白轉(zhuǎn)運或CYP3A4表達的藥物聯(lián)合應用情況，有413張?zhí)幏铰?lián)合應用多種P糖蛋白抑制劑或CYP3A4抑制劑。Englund等[14]研究結(jié)果顯示，聯(lián)合應用P糖蛋白抑制劑的品種數(shù)與患者地高辛血清濃度呈正相關(guān)(P<0.05)，因此，臨床上應注意聯(lián)合應用多種P糖蛋白抑制劑的地高辛處方。另外，P糖蛋白與CYP3A4具有相似的底物特異性，可發(fā)揮協(xié)同作用[15]。例如，地高辛處方中聯(lián)合應用克拉霉素、奧美拉唑和辛伐他汀，聯(lián)合應用的3種藥物能同時起到抑制P糖蛋白和CYP3A4的作用，阻滯地高辛泵出腸腔外，且CYP3A4在細胞內(nèi)代謝功能也被抑制，可能造成地高辛不良反應增加。臨床應用地高辛時，應盡量少聯(lián)合應用能明顯影響P糖蛋白或CYP3A4表達的藥物，盡量間隔一定時間服用，以確保安全、有效。

綜上所述，本調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，門診監(jiān)測地高辛血藥濃度的患者極少且監(jiān)測對象范圍局限，因而未分析聯(lián)合用藥對地高辛血藥濃度的影響情況，在設計時未記錄合并疾病及不良反應情況，未考慮代謝酶和多藥耐藥基因多態(tài)性等方面的影響，因此，只能為臨床提供潛在的藥物相互作用信息，這是本調(diào)查的不足之處。但本調(diào)查揭示了我院門診地高辛處方聯(lián)合用藥方面存在代謝性藥物相互作用較多，存在不安全的用藥因素。因此，藥師應了解藥物潛在代謝性相互作用，通過處方點評及時發(fā)現(xiàn)不合理用藥現(xiàn)象，并制訂相應干預措施，提供合理用藥建議。臨床應盡量避免已有文獻報道的能影響地高辛藥動學的藥物與地高辛的聯(lián)合應用，必要時監(jiān)測患者的地高辛血藥濃度，提高地高辛治療的有效性與安全性。