熊芬，馮時茵，張俊儀，唐洪梅，蔡慶群，丘振文

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510400；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510400；3.江門市五邑中醫(yī)院恩平分院，廣東 江門 529000

我國腫瘤發(fā)病率及死亡率在逐年升高，自2010 年起，腫瘤已經(jīng)成為首要死亡原因[1-3]。骨骼是惡性腫瘤常見的轉(zhuǎn)移部位之一，多見于前列腺癌、乳腺癌及肺癌，其引起的骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)事件(skeletal related events，SREs)，如骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥及相關(guān)治療帶來的痛苦等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，局部放療可以迅速有效的緩解骨破壞和軟組織病變導(dǎo)致的疼痛[4]。

復(fù)方苦參注射液是由苦參、白土茯苓提煉加工而成的中藥注射劑，具有清熱利濕、涼血解毒、散結(jié)止痛的功效，多項(xiàng)臨床隨機(jī)對照研究表明，其聯(lián)合放療，可增強(qiáng)放療的有效性，減輕毒副反應(yīng)。因此，筆者選擇近年來關(guān)于復(fù)方苦參注射液聯(lián)合同步放療對比單純放療的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行Meta 分析，比較兩者在緩解惡性骨腫瘤患者的癌痛、減少不良反應(yīng)等方面的差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，以期為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

中文以“復(fù)方苦參注射液”、“放療”、“癌痛”、“骨轉(zhuǎn)移”為主題詞分別組合，英文以“compound Kushen injection”、“radiotherapy”、“radiation therapy”、“Bone pain”、“Bone metastases”、“Cancerous pain”為主題詞分別組合，計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase 和CNKI、VIP、萬方數(shù)據(jù)庫，文獻(xiàn)檢索時限為從各個數(shù)據(jù)庫建庫時間至2019 年6月30日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究對象：惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者，原發(fā)病灶經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷，患者有骨病變的客觀證據(jù)(如X 線，CT/MRI、ECT)檢查確定診斷為骨轉(zhuǎn)移癌；臨床均有疼痛主訴及癌痛評分，血生化檢查提示心肝腎功能正常。(2)研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，不限盲法、分配隱藏，不限年齡、性別，發(fā)表語言限定為中文和英文；(3)干預(yù)措施：試驗(yàn)組復(fù)方苦參注射液聯(lián)合放療，對照組單純放療；(4)結(jié)局指標(biāo)包含疼痛緩解率和不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)未明確或無骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤患者；(2)試驗(yàn)組與對照組基線水平差異較大無法比較的研究；(3)結(jié)局指標(biāo)無法提取、合并的研究。

1.4 結(jié)局指標(biāo)

(1)疼痛改善程度：完全緩解(CR)：指疼痛基本消失；部分緩解(PR)：疼痛較治療前明顯減輕，睡眠基本不受干擾，能正常生活。輕度緩解(MR)：疼痛較治療前減輕，但仍感明顯疼痛，睡眠仍受干擾。無效(NR)：疼痛無減輕。疼痛緩解率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。(2)不良反應(yīng)：白細(xì)胞減少的發(fā)生率、血小板減少發(fā)生率、惡心、嘔吐、發(fā)熱等不良反應(yīng)發(fā)生率統(tǒng)計(jì)。

1.5 數(shù)據(jù)提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評價

由2 位研究員獨(dú)立檢索文獻(xiàn)，依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取并交叉核對；如有分歧通過討論或咨詢第三方裁決。對納入的研究按照Cochrane 系統(tǒng)評價手冊進(jìn)行評估。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(Odds Ratio，OR)及其95% CI 為療效和不良反應(yīng)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。各個研究之間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采取χ2檢 驗(yàn)，若P＞0.1 且I2≤50%時，說明研究間差異較小，采用固定效應(yīng)模型，否則選用隨機(jī)效應(yīng)模型。當(dāng)異質(zhì)性較大時，應(yīng)進(jìn)行亞組分析或敏感性分析，以進(jìn)一步明確異質(zhì)性的來源。使用漏斗圖呈現(xiàn)文獻(xiàn)潛在的發(fā)表偏倚情況。

1.7 成本模型的建立

成本研究以醫(yī)療系統(tǒng)的角度進(jìn)行分析，計(jì)算醫(yī)療過程產(chǎn)生的直接醫(yī)療成本。直接成本為藥物成本、住院費(fèi)用、給藥成本、伴隨用藥成本、監(jiān)測和處理不良反應(yīng)成本的總和。假設(shè)治療過程中的營養(yǎng)支持、影像以及其他生化檢查等費(fèi)用在2種治療方案中相同，未將其納入成本模型計(jì)算。

1.8 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價方法

臨床效果數(shù)據(jù)來源于Meta 分析所納入文獻(xiàn)中疼痛緩解率和不良反應(yīng)發(fā)生率，并以Meta 分析結(jié)果中各研究所占的權(quán)重值對指標(biāo)進(jìn)行加權(quán)處理。將Meta 分析獲得的疼痛緩解率和不良反應(yīng)發(fā)生率，與治療成本數(shù)據(jù)相結(jié)合，從而進(jìn)行相關(guān)藥物的經(jīng)濟(jì)性評價。當(dāng)試驗(yàn)組與對照組的臨床療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時，采用成本效果分析(Costeffectiveness analysis，CEA)方法，當(dāng)二者之間的臨床療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時，采用最小成本分析(Minimum cost analysis，MCA)方法。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

按照上述檢索策略檢索各數(shù)據(jù)庫，初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)167 篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余77 篇，通過閱讀摘要初篩、閱讀全文復(fù)篩最終得到符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的11 篇RCT 研究文獻(xiàn)(英文文獻(xiàn)0 篇，中文文獻(xiàn)11 篇)[5-15]。相關(guān)檢索路徑及結(jié)果見圖1，納入文獻(xiàn)特征見表1。

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

11項(xiàng)研究均提及“隨機(jī)”字樣，但只有3項(xiàng)研究[5，7，12]描述了具體的隨機(jī)方法，其中有1 項(xiàng)研究[7]并非真正的隨機(jī)。所有研究的分配隱藏及盲法均為“不清楚”。所有的研究均提及了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，有1 個研究[7]提及了患者的中途退出情況，3個研究[7，14，15]提及了患者的生存期。所有研究均未選擇性報告結(jié)果，其他偏倚來源不清楚。納入研究的整體質(zhì)量不高，存在著隨機(jī)方法、分配隱藏及盲法描述不足，未詳細(xì)交代患者中途退出和失訪情況等。具體見圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 療效指標(biāo)

納入的11 個RCT 中，9 個RCT[5-13]具有疼痛緩解率指標(biāo)，共626例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示這9 個RCT 不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的異質(zhì)性(P = 0.84，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的總有效率顯著比對照組高[OR=2.27，95%CI(1.58，3.26)，(P＜0.000 01)]，說明復(fù)方苦參注射液聯(lián)合放療可顯著提高骨轉(zhuǎn)移瘤患者的疼痛緩解率。結(jié)果見圖3。

圖2 納入研究的風(fēng)險偏倚評估結(jié)果

圖3 疼痛緩解率的meta分析

2.4 不良反應(yīng)

2.4.1 白細(xì)胞減少

納入的11 個RCT 中，9 個RCT[5-7，9，11-15]報告了白細(xì)胞減少的發(fā)生率，共585例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示這9 個RCT 不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的異質(zhì)性(P=0.14，I2=35%)，故采用固定效應(yīng)模型合并分析。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的白細(xì)胞/中性粒細(xì)胞下降率顯著低于對照組[OR = 0.18，95% CI(0.12，0.27)，(P＜0.000 01)]，說明復(fù)方苦參注射液聯(lián)合放療可顯著降低放療白細(xì)胞減少的發(fā)生率。結(jié)果見圖4。

2.4.2 不良反應(yīng)發(fā)生率統(tǒng)計(jì)

納入的11 個RCT 中，均對不良反應(yīng)的發(fā)生情況給予了說明，但有2個研究僅說明了發(fā)生的不良反應(yīng)，并沒有給予發(fā)生例數(shù)等相關(guān)數(shù)據(jù)。剔除上述2個研究，統(tǒng)計(jì)有詳細(xì)數(shù)據(jù)的9個研究[5-7，9，11-15]中的不良反應(yīng)發(fā)生情況，詳見表2。

2.5 成本來源與計(jì)算

圖4 白細(xì)胞減少的meta分析

表2 不良反應(yīng)發(fā)生率匯總表

本研究從中國醫(yī)療衛(wèi)生體系的角度出發(fā)，成本只考慮直接醫(yī)療成本，不包括患者和家庭承擔(dān)的直接和間接成本。直接醫(yī)療成本包括治療成本和控制不良反應(yīng)成本。本研究的成本僅僅考慮放療費(fèi)用、復(fù)方苦參注射液的治療費(fèi)用、放療費(fèi)用疼痛控制不佳患者止疼藥的使用費(fèi)用以及不良反應(yīng)處理費(fèi)用。其成本依據(jù)廣東省某三甲醫(yī)院收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算，見表3、表4。11 個研究中有8 個復(fù)方苦參注射液均采用20 mL/d 的用法，與說明書一致，因此復(fù)方苦參注射液以20 mL/d 來計(jì)算用量；治療周期在2 w ～4 w，取中位數(shù)3 w進(jìn)行計(jì)算；放療參考廣東省某三甲醫(yī)院的骨轉(zhuǎn)移癌痛的常規(guī)方案進(jìn)行費(fèi)用計(jì)算。

2.6 決策樹模型的構(gòu)建與計(jì)算

采用決策樹分析軟件TreeAge pro 2011 構(gòu)建決策樹模型，療效指標(biāo)選用緩解率。為方便進(jìn)行敏感度分析，設(shè)置了住院費(fèi)用、化療費(fèi)用、復(fù)方苦參注射液費(fèi)用、療程等參數(shù)。所有參數(shù)值輸入軟件后，進(jìn)行回乘分析，結(jié)果見圖5，顯示聯(lián)合放療組比單純放療組更具有經(jīng)濟(jì)性。

2.7 成本-效果分析結(jié)果

成本—效果分析結(jié)果見表5。由表5 可知，試驗(yàn)組方案成本高于對照組，但是效果也優(yōu)于對照組。聯(lián)合放療組具有更小的成本效果值(C/E)。因此聯(lián)合放療組更具有經(jīng)濟(jì)性和有效性。

2.8 敏感性分析

由于經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中采用的變量難以準(zhǔn)確地測定，且存在較多影響因素，數(shù)據(jù)具有不確定性及潛在偏倚性。故需進(jìn)行參數(shù)敏感性的分析。隨著經(jīng)濟(jì)收入的提高和醫(yī)療政策的改變，檢驗(yàn)費(fèi)、住院費(fèi)逐漸上升，藥費(fèi)在逐步下降，對相關(guān)價格參數(shù)上下浮動10%、治療療程上下浮動1周作龍卷風(fēng)圖分析結(jié)果見圖6。由旋風(fēng)圖可知。治療療程對結(jié)果影響最大，其次依次為放療費(fèi)用、苦參注射液價格、日住院費(fèi)用、化驗(yàn)費(fèi)、注射費(fèi)和處理血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的療程等。

根據(jù)龍卷風(fēng)圖分析結(jié)果可知，治療療程和放療費(fèi)用對結(jié)果的影響最大。將治療療程上下浮動1周、放療費(fèi)用上下浮動10%，分別進(jìn)行單因素敏感性分析，結(jié)果見圖7和圖8。

由兩圖可知，在療程2 周～4 周的范圍內(nèi)，化療價格上下波動10%，結(jié)局都是穩(wěn)定的，仍是復(fù)方苦參注射液聯(lián)合放療組更具有經(jīng)濟(jì)性。

3 討論

在循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，獲得相對更加安全、有效、經(jīng)濟(jì)的治療方案，可以幫助醫(yī)師和患者選擇最優(yōu)的治療策略。本研究通過對11 個RCT 研究進(jìn)行系統(tǒng)評價，比較了復(fù)方苦參注射液聯(lián)合放療組和單純放療組的臨床療效和安全性。Meta 分析結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的疼痛緩解率優(yōu)于單純放療組；在不良反應(yīng)方面，聯(lián)合放療組白細(xì)胞和血小板減少的比例低于單純放療組，而胃腸道不良反應(yīng)高于單純放療組。成本-效果分析結(jié)果顯示，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合放療組更具有經(jīng)濟(jì)性。

表3 治療成本計(jì)算過程表

表4 兩組成本計(jì)算表

圖5 決策樹模型的構(gòu)建與計(jì)算結(jié)果

表5 成本—效果分析

圖6 龍卷風(fēng)圖分析結(jié)果

圖7 治療療程單因素敏感性分析

圖8 化療價格單因素敏感性分析

由于缺乏專門用于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)，本研究主要綜合整理國內(nèi)外已發(fā)表的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)作經(jīng)濟(jì)學(xué)評價，納入研究的方案具有較好的臨床一致性。但本研究仍然存在以下局限性：納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)、納入研究的數(shù)量和樣本量較少、部分研究沒有實(shí)現(xiàn)正確的隨機(jī)、全部研究均沒有提及盲法，可能存在一些偏倚，影響結(jié)果的可信性；本研究的結(jié)局指標(biāo)僅采用了疼痛緩解率和不良反應(yīng)發(fā)生率，未將生存期和生活質(zhì)量改善率作為考察指標(biāo)，在以后的研究中可以進(jìn)一步完善；本研究的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價未考慮間接成本和隱性成本，尚需要設(shè)計(jì)更加科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)、樣本量相對較大的隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)，從更深層次和更加全面的角度進(jìn)行論證和分析。