林先強(qiáng) 符清宇 沙丹

非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種由肝內(nèi)脂質(zhì)積聚而造成的常見慢性肝病，全球NAFLD患者共計1 000萬，其中肥胖患兒高達(dá)25%[1]。盡管國內(nèi)外有關(guān)肥胖兒童伴發(fā)NAFLD的報道較多，但研究結(jié)果不盡相同[2]。Félix等[3]回顧性研究發(fā)現(xiàn)，年齡、肥胖持續(xù)時間、高ALT水平需警惕兒童肥胖NAFLD的發(fā)生。國外研究[4]顯示，過度肥胖、肥胖持續(xù)時間和高尿酸血癥被認(rèn)為是NAFLD的重要影響因素。本研究回顧性分析NAFLD肥胖患兒的病歷資料，旨在探討影響肥胖兒童NAFLD的危險因素。

資料與方法

一、一般資料

選取2016年1月至2018年1月于我院體檢的1 047例單純性肥胖兒童作為研究對象，根據(jù)是否患有NAFLD分為NAFLD組和非NAFLD組，NAFLD組患兒共476例，男性309例，女性167例，年齡8～14歲，平均年齡為(11.6±2.8)歲。非NAFLD組患兒共571例，男性258例，女性313例，年齡3～14歲，平均年齡為(10.9±3.1)歲。所選對象均符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[5]。單純性肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)：7～18歲采用中國學(xué)齡兒童少年超重、肥胖篩查體質(zhì)量指數(shù)(BMI)分類標(biāo)準(zhǔn)：超重BMI ≥ 24 kg/m2、肥胖篩查BMI ≥ 28 kg/m2。7歲以下采用0～7歲中國兒童BMI肥胖篩查體質(zhì)量指數(shù)(BMI)分類標(biāo)準(zhǔn)：超重BMI ≥ 17 kg/m2、肥胖篩查BMI ≥ 19 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：由遺傳、內(nèi)分泌等導(dǎo)致的繼發(fā)性肥胖癥者。肝臟B超檢查結(jié)果作為NAFLD影像學(xué)診斷依據(jù)，檢查方法為入選者經(jīng)8～12 h的空腹后，應(yīng)用超聲診斷儀(GE公司，LOGIC500型，探頭頻率3.5～5.0 mHz)進(jìn)行確診。

二、觀察指標(biāo)與方法

納入所入選患兒的一般資料：年齡、性別、家族史、肥胖持續(xù)時間。身高、體質(zhì)量。腰圍、臀圍及血生化指標(biāo)。血生化指標(biāo)檢查：應(yīng)用全自動生化分析儀(西門子醫(yī)療系統(tǒng)有限公司，ADV1A 2 400型)，生化試劑盒(上海透景生命科技股份有限公司)，包括膽固醇(TC)、空腹胰島素(FINS)、空腹血糖(FBG)、血清三酰甘油(TG)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)等。脲酸酶紫外法檢測血清尿酸(UA)。穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=(FINSFBG)/22.5。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、NAFLD在肥胖兒童中的流行現(xiàn)狀

1 047例肥胖兒童中，共檢出476例(45.5%)NAFLD，其中男性309例(29.5%)，女性167例(16.0%)。

二、 肥胖兒童NAFLD的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，兩組患兒在性別、肥胖持續(xù)時間、臂圍、TC、LDL-C、HDL-C和FBG比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。NAFLD組患兒年齡、體質(zhì)量、腰圍、BMI、TG、AST、ALT、FINS、HOMA-IR和UA顯著高于非NAFLD組(P<0.05，表1)。

三、肥胖兒童NAFLD的多因素分析

將單因素分析發(fā)現(xiàn)的有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)(年齡、體質(zhì)量、腰圍、BMI、TG、AST升高、ALT升高、FINS、HOMA-IR和UA)作為自變量，將NAFLD作為因變量納入回歸分析，結(jié)果顯示BMI、HOMA-IR和UA是肥胖兒童伴發(fā)NAFLD的獨立影響因素(表2)。

表1 兩組基線資料[n(%)，±s]比較

表2 肥胖兒童NAFLD影響因素的logistic 回歸分析

四、BMI、HOMA-IR和UA在兒童肥胖NAFLD診斷的效能

效能分析結(jié)果顯示，BMI、HOMA-IR和UA聯(lián)合檢測診斷兒童肥胖NAFLD的AUC為0.947，95%CI為0.906～0.973，敏感度和特異性分別為88.2%、99.4%，三指標(biāo)聯(lián)合診斷NAFLD的截斷點為0.876。

圖1 BMI、HOMA-IR和UA聯(lián)合檢測診斷兒童肥胖NAFLD的ROC曲線

討 論

近年來，隨著肥胖兒童數(shù)量急劇上升及其相關(guān)代謝綜合征(Metabolic syndrome，MS)的發(fā)病率升高，兒童NAFLD現(xiàn)已成為歐美等發(fā)達(dá)國家及國內(nèi)較發(fā)達(dá)城市慢性肝病的主要病因，且患病率高達(dá)11%～29%，其中9%～21%為NASH，后者10年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達(dá)24%[6-7]。

本研究分析了2016年1月至2018年1月于我院體檢的1 047例單純性肥胖患兒的病歷資料，調(diào)查顯示肥胖兒童中NAFLD的檢出率為45.5%，與2017年肥胖兒童NAFLD 44.7%的檢出率相似。單因素及多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，BMI、HOMA-IR和UA是肥胖兒童伴有NAFLD的獨立影響因素。研究表明，肥胖兒童伴有NAFLD與患兒腰圍、BMI及血清胰島素水平有關(guān)[8]。相關(guān)實驗顯示，年齡、肥胖持續(xù)時間、高ALT水平為肥胖兒童NAFLD發(fā)生的獨立危險因素。亦有實驗證實，過度肥胖、肥胖持續(xù)時間和高尿酸血癥被認(rèn)為是NAFLD的重要影響因素。本次研究結(jié)果與上述文獻(xiàn)結(jié)果存在一定差異，其可能由于樣本量少、個體差異及地域等原因所致。研究表明，高BMI為肥胖兒童伴有NAFLD的獨立影響因素，一項有關(guān)NAFLD患者體質(zhì)相關(guān)性研究表明，肥胖體質(zhì)合并高BMI與脂肪肝及其嚴(yán)重程度有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，高BMI易導(dǎo)致肥胖兒童NAFLD的發(fā)生，與上述研究結(jié)果一致，提示高BMI肥胖兒童為誘發(fā)NAFLD的高危人群，其原因可能為BMI愈高，罹患代謝性疾病的可能性增加，進(jìn)而NAFLD患病率亦會隨之增高。相關(guān)研究[9]結(jié)果均表明，高HOMA-IR與肥胖兒童NAFLD的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)。本次實驗結(jié)果顯示，高HOMA-IR為肥胖兒童伴有NAFLD的又一獨立影響因素，與上述研究結(jié)果一致，提示胰島素抵抗(Insulin resistance，IR)與誘發(fā)脂肪肝有著密切的聯(lián)系，可能原因為NAFLD患兒體內(nèi)脂肪細(xì)胞增生肥大，致使組織細(xì)胞中的胰島素受體活動受阻，削弱其對胰島素的敏感性，進(jìn)而引發(fā)IR。IR引起的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度積聚及肝細(xì)胞對損害因子的敏感性增加是肝內(nèi)脂肪積聚的關(guān)鍵機(jī)制，進(jìn)而引發(fā)肝細(xì)胞損傷、炎癥及纖維化形成。相關(guān)研究[10]表明，UA增高可能是誘發(fā)NAFLD發(fā)病的誘因之一，且NAFLD患者中UA水平越高，疾病越嚴(yán)重，肝臟纖維化指數(shù)越高，肝小葉炎癥愈發(fā)嚴(yán)重，以及炎癥分級愈高。本研究結(jié)果顯示，高UA水平為肥胖兒童伴發(fā)NAFLD的誘因，提示高UA水平的肥胖兒童易于發(fā)生NAFLD，可能原因為高UA影響了肝細(xì)胞中脂肪的代謝，脂肪肝發(fā)病是由肝細(xì)胞中脂肪的氧化利用和轉(zhuǎn)運(yùn)障礙所致，UA升高可促進(jìn)胰島素受體底物1的磷酸化，進(jìn)而致使下游蛋白激酶B的磷酸化，阻止受體信號傳遞，致使胰島素抵抗的發(fā)生，進(jìn)而誘發(fā)NAFLD。本研究同時分析BMI、HOMA-IR和UA聯(lián)合診斷兒童肥胖NAFLD的效能，結(jié)果顯示，三者聯(lián)合檢測診斷兒童肥胖NAFLD的AUC為0.947，具有較高的效能、靈敏度及特異性提示，三指標(biāo)聯(lián)合檢測可綜合考慮最大限度避免誤診及漏診，而且對兒童肥胖NAFLD的臨床早期診斷有實用價值。

綜上所述，BMI、HOMA-IR和UA是肥胖兒童伴有NAFLD的獨立影響因素。對于高BMI、HOMA-IR和UA水平的肥胖兒童，臨床應(yīng)警惕其NAFLD的發(fā)生。因此，應(yīng)對肥胖兒童進(jìn)行肝臟B超的常規(guī)檢查，同時對肥胖兒童進(jìn)行BMI、HOMA-IR和UA聯(lián)合診斷，找出高危因素，并采取積極有效的干預(yù)措施，以達(dá)到監(jiān)督、預(yù)防及治療肥胖兒童NAFLD的目的。本研究為單中心研究，后續(xù)將進(jìn)行多中心研究，并擴(kuò)大樣本量，以完善實驗結(jié)果。