孫海榮 張?zhí)焱?賈莉莉

慢性乙型肝炎(CHB)在我國患病率較高，目前治療該病的藥物包括替比夫定、拉米夫定、恩替卡韋等[1]。替比夫定抗病毒效果顯著，耐藥率低，對(duì)HBV復(fù)制具有抑制作用。然而，近年來有研究發(fā)現(xiàn)在替比夫定治療過程中，部分患者出現(xiàn)肌酸激酶(CK)升高現(xiàn)象，不利于改善預(yù)后[2]。因此，臨床亟需明確CHB患者CK增高的危險(xiǎn)因素，為疾病治療提供依據(jù)。本次研究選取102例采用抗病毒治療的CHB患者為研究對(duì)象，旨在分析CHB并CK升高的相關(guān)因素與轉(zhuǎn)歸情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取我院2014年2月—2017年2月收治的CHB患者102例，其中男57例，女45例，年齡32～75歲，平均(58.63±16.82)歲；病程2～8年，平均(5.42±2.17)年；體質(zhì)指數(shù)18～26 kg/m2，平均(23.16±2.15)kg/m2；吸煙史：有，28例、無，74例；飲酒史：有，32例、無，70例；肝性腦?。河校?3例、無，89例；乙型肝炎肝硬化代償期：有，30例、無，72例；聯(lián)合抗病毒治療：有，41例、無，61例；劇烈運(yùn)動(dòng)：有，16例、無，86例；乙型肝炎家族史：有，12例、無，90例；腹部手術(shù)史：有，18例、無，84例；自發(fā)性腹膜炎：有，13例、無，89例；腹水：有，18例、無，84例。研究方案經(jīng)本院倫理委員會(huì)通過。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(一)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》進(jìn)行診斷[3]，臨床診斷明確；(2)年齡≥18歲；(3)抗病毒治療≥6個(gè)月；(4)臨床資料完整；(5)知情同意。

(二)排除標(biāo)準(zhǔn) (1)肝衰竭；(2)原發(fā)性肝癌；(3)合并艾滋病病毒(HIV)、甲型肝炎病毒(HAV)等病毒感染；(4)心、肺、腎等嚴(yán)重?fù)p害；(5)既往有神經(jīng)肌肉、甲狀腺病史；(6)酒精性肝?。?7)藥物性肝病。

三、方法

收集所有患者的臨床資料，包括性別、年齡、病程、體質(zhì)指數(shù)、乙型肝炎肝硬化代償期、聯(lián)合抗病毒治療、吸煙史、飲酒史、劇烈運(yùn)動(dòng)、乙型肝炎家族史、腹部手術(shù)史、肝性腦病、自發(fā)性腹膜炎、腹水、抗病毒藥物類型。記錄患者抗病毒治療期間CK增高發(fā)生率，分析CK增高與臨床特征的關(guān)系。利用logistic回歸模型對(duì)各變量進(jìn)行量化賦值，分析CHB并CK增高的危險(xiǎn)因素。隨訪12個(gè)月，分析患者隨訪期間轉(zhuǎn)歸情況。CK增高評(píng)價(jià)[4]：根據(jù)其增高程度分成0～4個(gè)等級(jí)，CK<1ULN為0級(jí)，CK在1ULN～3ULN間為1級(jí)，CK在3ULN～7ULN間為2級(jí)，CK在7ULN～10ULN間為3級(jí)，CK≥10ULN為4級(jí)，以3～4級(jí)視為CK增高。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件分析、處理患者的臨床資料，計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)，利用logistic回歸模型分析CHB并CK增高的危險(xiǎn)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、102例CHB患者CK增高發(fā)生率

在102例CHB患者中，有43例CK增高，占42.16%，59例未增高，占57.84%。在43例CK增高患者中，3級(jí)19例(44.19%)，4級(jí)24例(55.81%)。

二、CK增高與臨床特征的關(guān)系

CK增高組乙型肝炎肝硬化代償期、劇烈運(yùn)動(dòng)、替比夫定治療占比分別為41.86%、25.58%、30.23%，高于CK未增高組的20.34%、8.47%、6.78%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

三、CHB患者CK增高的危險(xiǎn)因素分析

采用logistic回歸模型對(duì)各變量進(jìn)行量化賦值，結(jié)果顯示，乙型肝炎肝硬化代償期、劇烈運(yùn)動(dòng)、抗病毒藥物(替比夫定)是CHB患者CK增高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

表1 CK增高與臨床特征的關(guān)系(例數(shù)，%)

續(xù)表1

表2 CHB患者CK增高的危險(xiǎn)因素分析

四、CHB并CK增高患者轉(zhuǎn)歸情況分析

經(jīng)過12個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)在43例CK增高患者中，有4例發(fā)生肌病，經(jīng)股四頭肌肉活組織檢查提示存在肌纖維變，并伴有局部炎癥，考慮可能與抗病毒治療相關(guān)。經(jīng)診斷后停止給藥，并采用輔酶Q10進(jìn)行干預(yù)，在停止抗病毒治療1周后，肌痛癥狀徹底緩解，停藥30 d后，雙下肢無力癥狀徹底緩解，CK達(dá)正常范圍。其余39例患者更換抗病毒治療藥物后，CK均恢復(fù)至正常范圍，未見肌力改變。

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，在102例CHB患者中，CK增高發(fā)生率為42.16%，提示CK增高在CHB患者抗病毒治療過程中比較常見。CK在腦組織、心肌組織、骨骼肌中均存在，一旦CK增高，則表明出現(xiàn)肌肉損傷，臨床通常將其作為評(píng)估肌肉疾病的重要指標(biāo)，如橫紋肌溶解、肌炎等均可通過CK增高反映出來。目前，醫(yī)學(xué)研究中關(guān)于CHB患者CK增高的機(jī)制尚未徹底明確，但認(rèn)為可能與線粒體毒性存在關(guān)聯(lián)[5]。有學(xué)者針對(duì)肌病患者進(jìn)行神經(jīng)組織檢查，提示其存在線粒體DNA丟失，這表明線粒體功能障礙與肌病發(fā)生有關(guān)[6]。

通過分析CK增高與臨床特征的關(guān)系，提示CK增高組的乙型肝炎肝硬化代償期、劇烈運(yùn)動(dòng)占比高于CK未增高組。乙型肝炎肝硬化代償期無明顯特異性表現(xiàn)，患者可能出現(xiàn)疲倦、乏力、體力下降、消化不良、便秘等癥狀。研究表明，肝硬化可導(dǎo)致心肌β腎上腺受體功能削弱，心肌鈣內(nèi)流減少，上述病變會(huì)引起患者心臟結(jié)構(gòu)、功能改變，心肌順應(yīng)性降低，甚至引起傳導(dǎo)功能障礙，誘發(fā)肝性心肌病[7]。此外，乙型肝炎肝硬化患者因受肝炎病毒、高膽紅素血癥、電解質(zhì)紊亂等影響，導(dǎo)致心肌損害加重，血清CK水平增高[8]。這為本研究結(jié)論提供了理論支持，也進(jìn)一步提示乙型肝炎肝硬化代償期是CHB患者CK增高的危險(xiǎn)因素。

通常而言，CK在血清中的濃度并不高，然而在劇烈運(yùn)動(dòng)之后，CK可于體液內(nèi)重新分布，引起改變。運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致淋巴液回流入血加快，促使CK從組織液進(jìn)入血液中，致血清CK增高，除此之外，劇烈運(yùn)動(dòng)可導(dǎo)致細(xì)胞腫脹，增加膜孔間隙，致使細(xì)胞中的CK溢出細(xì)胞外，引起CK增高[9]。另有研究發(fā)現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)達(dá)1 h后，血清CK有所增加，但并不明顯，在運(yùn)動(dòng)時(shí)間達(dá)16～24 h后，血清CK達(dá)峰值，機(jī)體能力消耗越多，肌細(xì)胞受損程度越重，細(xì)胞膜通透性增加，從而增加了CK分泌量，CK分泌后可通過腦組織、心肌、骨骼肌等組織釋放，導(dǎo)致其在血清內(nèi)水平增高[10]。因此，劇烈運(yùn)動(dòng)也與CHB患者CK增高相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，43例CK增高患者在隨訪期間內(nèi)轉(zhuǎn)歸情況良好，針對(duì)肌病患者在停藥的同時(shí)進(jìn)行對(duì)癥處理，而其余患者更換抗病毒藥物后CK均恢復(fù)至正常范圍，總體轉(zhuǎn)歸較理想。此外本研究發(fā)現(xiàn)，采用替比夫定抗病毒方案治療的患者CK增高發(fā)生率較高，這可能是由于線粒體胸苷激酶磷酸化在體內(nèi)長時(shí)間蓄積，引起線粒體氧化應(yīng)激，導(dǎo)致線粒體受損，促使CK增高。因此，臨床醫(yī)師需根據(jù)患者具體病情制定針對(duì)性抗病毒方案，若已出現(xiàn)CK增高，需及時(shí)更換藥物。

綜上，本次研究證實(shí)，CHB患者CK增高與乙型肝炎肝硬化代償期、劇烈運(yùn)動(dòng)存在密切關(guān)聯(lián)，為了改善患者的轉(zhuǎn)歸情況，臨床必須及時(shí)對(duì)CK增高進(jìn)行診斷，并更換治療藥物，或給予對(duì)癥處理。本研究因受病例納入時(shí)間、研究經(jīng)費(fèi)等影響，導(dǎo)致病例數(shù)較少，日后研究將擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)。