顧靜 陳祖濤 孫蔚 甘建和

在我國，HBV是引起肝衰竭的主要原因，肝衰竭患者的病死率高達(dá)50%～60%[1]。ALP是一種膜結(jié)合的同型二聚體酶，廣泛分布于人體肝臟、骨骼、腸道、腎臟、胎盤等組織器官中。目前研究發(fā)現(xiàn)，ALP與多種疾病的發(fā)生相關(guān)，包括膽汁淤積性肝病、肝臟惡性腫瘤、慢性腎臟病、腎性骨病、心血管疾病、急性腦梗死等[2-6]。本研究通過觀察HBV-ACLF患者外周血ALP的動態(tài)變化及其與臨床預(yù)后指標(biāo)的相關(guān)性，探討其對HBV-ACLF患者預(yù)后的判斷價(jià)值。

資料與方法

一、研究對象

選擇2015年1月至2018年12月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染病科住院的HBV-ACLF患者92例，男53例，女39例，平均年齡(50.2±9.3)歲；CHB患者45例，男30例，女15例，平均年齡(48.5±7.9)歲；健康對照者34名，男18名，女16名，平均年齡(38.7±6.2)歲。3組人群在年齡、性別方面均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HBV-ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》[7]，其中早期31例，中期40例，晚期21例。CHB診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[8]。排除合并其他肝炎病毒感染、酒精性肝病、自身免疫性肝病、膽道梗阻、肝臟腫瘤等其他可以引起ALP升高的疾病。所有患者住院期間均接受類似的保肝、抗病毒治療。本研究經(jīng)過倫理委員會審批通過，倫理批號：(2019)倫研批第033號，所有患者簽署入組知情同意書。

二、隨訪及分組

HBV-ACLF患者經(jīng)過為期6個(gè)月的隨訪，根據(jù)預(yù)后分為存活組和死亡組。根據(jù)入院后ALP水平的升降將HBV-ACLF患者分為ALP上升組和ALP下降組。所有患者在入院當(dāng)天留取血標(biāo)本，住院期間每3 d留取1次血標(biāo)本，病情變化(惡化或好轉(zhuǎn))時(shí)再次留取血標(biāo)本。

三、儀器和試劑

膽紅素、肌酐、PAB、ALP檢測采用德國西門子ADVIA全自動生化分析儀，抽取空腹血2 mL放入黃色分離膠-促凝劑試管中，3 500 r/min離心10 min，上機(jī)檢測。血凝常規(guī)檢測采用SysmexCA1500(日本西森美康公司)，抽取空腹血3 mL放入藍(lán)色枸櫞酸鈉抗凝試管中，3 000 r/min離心15 min，上機(jī)檢測。以上所有步驟均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。

四、MELD分值的計(jì)算

MELD分值=9.6In[肌酐(mg/dL)]+3.8In[總膽紅素(mg/dL)]+11.2In(凝血酶原標(biāo)準(zhǔn)化比值)+6.4病因(病因：膽汁性或酒精性0，其他1)[7]。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、HBV-ACLF患者存活組與死亡組基線指標(biāo)比較

隨訪結(jié)束后，HBV-ACLF組存活51例，死亡41例。HBV-ACLF患者存活組與死亡組入院時(shí)各指標(biāo)基線水平見表1。

表1 HBV-ACLF患者存活組與死亡組各指標(biāo)基線水平比較(±s)

注：TBil為總膽紅素；ALP為堿性磷酸酶；PT為凝血酶原時(shí)間；INR為凝血酶原標(biāo)準(zhǔn)化比值；Cr為肌酐；PAB為前白蛋白

二、 3組ALP水平的比較

HBV-ACLF組、CHB組、健康對照組ALP水平分別為(421.37±136.35)、(116.14±38.62)和(104.23±35.19)U/L，3組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=77.193，P<0.05)，HBV-ACLF組ALP水平較CHB組及健康對照組明顯升高(q值分別為3.704、4.548，均P<0.05)，CHB組與健康對照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(q=2.773，P>0.05)。

三、HBV-ACLF患者存活組和死亡組ALP比較

HBV-ACLF患者根據(jù)預(yù)后分為存活組和死亡組，對兩組患者入院后1周ALP水平進(jìn)行比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)存活組ALP為(86.17±19.36) U/L明顯高于死亡組(29.46±8.21)U/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.78，P<0.05)。

四、HBV-ACLF患者ALP上升組和ALP下降組存活率的比較

HBV-ACLF患者根據(jù)入院后ALP水平分為ALP上升組和ALP下降組，對兩組患者的存活率進(jìn)行比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)ALP上升組存活率為73.08%(38/52)高于ALP下降組32.5%(13/40)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=33.48，P<0.05)。

五、ALP上升值與PAB和MELD評分的相關(guān)性

HBV-ACLF患者入院后1周MELD為(35.63±5.81)分，PAB為(73.57±32.69)g/L。結(jié)果提示ALP上升值與MELD評分呈負(fù)相關(guān)，與PAB呈正相關(guān)(r值分別為-0.725、0.763，均P<0.05)

討 論

在生理情況下，ALP在肝細(xì)胞內(nèi)與膜緊密結(jié)合，不易釋放入血。當(dāng)肝膽系統(tǒng)出現(xiàn)病變、膽汁淤積時(shí)，病變周圍的肝細(xì)胞過度釋放或者膽道梗阻導(dǎo)致其無法排入腸道而分泌入血，ALP水平明顯升高[9]。所以，ALP可作為肝臟損傷的一個(gè)重要評估指標(biāo)。長期以來，ALP的活性是膽汁淤積的間接標(biāo)志，最近研究表明其可以作為判斷預(yù)后的重要指標(biāo)[2]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HBV-ACLF組的ALP水平較CHB組和健康對照組明顯上升，說明肝臟疾病時(shí)，受損的肝細(xì)胞大量釋放或病變周圍膽管梗阻引起ALP排泄障礙，血清中的ALP水平顯著增加[10]。ALP主要分布于毛細(xì)膽管，HBV-ACLF存活組患者入院后1周ALP水平較入院時(shí)明顯升高，提示預(yù)后良好的患者ALP持續(xù)上升可能存在短時(shí)間的毛細(xì)膽管再生和肝內(nèi)膽汁淤積，而死亡組患者由于毛細(xì)膽管的再生無法啟動，故ALP水平變化不明顯[9,11]。ALP反映膽道梗阻和膽管細(xì)胞再生，而PAB反映肝臟的儲備功能，是肝細(xì)胞再生的指標(biāo)[12]。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，ALP的上升與PAB呈正相關(guān)，說明ALP與PAB結(jié)合可協(xié)同反映毛細(xì)膽管和肝細(xì)胞的再生。MELD評分是目前應(yīng)用最廣泛的評估肝衰竭患者預(yù)后的評分系統(tǒng)，評分越高的患者預(yù)后越差[1]。為了進(jìn)一步分析ALP對HBV-ACLF預(yù)后的影響，將HBV-ACLF患者入院后1周ALP的上升值與MELD評分進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果提示ALP與MELD評分呈負(fù)相關(guān)。因此，臨床工作中如果HBV-ACLF患者的ALP水平上升不明顯或者大幅度下降，說明預(yù)后較差，應(yīng)盡早采取積極的治療手段，如肝移植術(shù)挽救患者生命。

ALP的檢測方便快捷，長期以來人們主要關(guān)注其在膽汁淤積性肝病和原發(fā)性肝癌中的價(jià)值，卻忽視了其在HBV-ACLF中的意義。本研究僅觀察了血清ALP在HBV-ACLF患者中的動態(tài)變化及其與預(yù)后相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析，并未通過動物實(shí)驗(yàn)、免疫組化等進(jìn)一步驗(yàn)證，如進(jìn)一步驗(yàn)證均支持本文觀點(diǎn)，則ALP將在HBV-ACLF患者的預(yù)后評估以及臨床決策方面發(fā)揮重要作用。