藥品專利鏈接(Patent linkage)是在仿制藥上市審批過程中解決專利糾紛的機(jī)制[1]，具體指藥品注冊(cè)申請(qǐng)人提交注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，對(duì)創(chuàng)新藥進(jìn)行規(guī)定范圍內(nèi)的專利登記，仿制藥申請(qǐng)人則應(yīng)當(dāng)聲明涉及的原研藥專利及其權(quán)屬狀態(tài)，并在規(guī)定期限內(nèi)告知相關(guān)藥品上市許可持有人和專利權(quán)人[2]。美國國會(huì)于1984年開創(chuàng)性地設(shè)計(jì)了藥品專利鏈接制度，并于1992年建立了一套較為完整的藥品專利鏈接制度體系，通過設(shè)立藥品注冊(cè)與藥品專利之間的銜接渠道，為原研藥和仿制藥的并存發(fā)展建立了有效的法律協(xié)調(diào)機(jī)制[3]。在藥品注冊(cè)過程中實(shí)現(xiàn)專利鏈接，極大地促進(jìn)了藥品的創(chuàng)新和資源有效配置，對(duì)藥品知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)起到了積極的作用[4]。2017年中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳下發(fā)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》(廳字〔2017〕42號(hào))，提出4項(xiàng)涉及藥品知識(shí)產(chǎn)權(quán)的改革措施，包括探索建立藥品專利鏈接制度、試點(diǎn)藥品專利期限補(bǔ)償制度、藥品實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)和促進(jìn)仿制藥上市的審批措施等[5]。藥品專利鏈接制度的實(shí)施將對(duì)國內(nèi)創(chuàng)新藥及仿制藥開發(fā)產(chǎn)生積極的影響。

國內(nèi)關(guān)于藥品專利鏈接的研究文獻(xiàn)比較少，學(xué)者大多集中在某種新藥或特殊藥品以及化合物專利的申請(qǐng)、授權(quán)等方面進(jìn)行計(jì)量學(xué)分析，對(duì)于藥品專利鏈接大都只從立法層面、比較層面及案例層面進(jìn)行分析。當(dāng)前國內(nèi)藥品專利鏈接制度呼之欲出，哪些方面必須研究和如何研究是十分必要的課題。

1 數(shù)據(jù)來源與方法

本文借助知識(shí)可視化分析工具CiteSpace，選擇中國知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)以及Web of Science(WOS)的“核心合集數(shù)據(jù)庫”作為數(shù)據(jù)來源。在CNKI數(shù)據(jù)庫中，以“主題”為檢索途徑，主題=“專利” and “鏈接”，檢索年限不限，檢索出相關(guān)信息181條。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行清理，排除不相關(guān)及不完整信息，得到2002-2018年有效文獻(xiàn)160篇；在WOS數(shù)據(jù)庫中，同樣以“主題”為檢索路徑，主題詞“patent” and “l(fā)inkage”，檢索出相關(guān)信息244條，清洗數(shù)據(jù)后得到1993-2018年有效文獻(xiàn)210篇。

將檢索到的數(shù)據(jù)按照CiteSpace格式要求進(jìn)行轉(zhuǎn)碼，形成數(shù)據(jù)文件并將其導(dǎo)入CiteSpace。結(jié)合知識(shí)圖譜，對(duì)CNKI和WOS中檢索得到的有效文獻(xiàn)逐條進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析。首先對(duì)國內(nèi)外核心作者機(jī)構(gòu)群進(jìn)行深入性分析,然后對(duì)國內(nèi)外藥品專利鏈接的研究熱點(diǎn)進(jìn)行詳細(xì)具體的分析及討論,最后對(duì)創(chuàng)建我國藥品專利鏈接制度的細(xì)節(jié)提出建議。

2 結(jié)果與分析

統(tǒng)計(jì)顯示，2002年至2015年間，國內(nèi)關(guān)于藥品專利鏈接的研究文獻(xiàn)較少，從2016年起文獻(xiàn)數(shù)量才有所增長(zhǎng)；而國外關(guān)于藥品專利鏈接的研究開始較早，從20世紀(jì)90年代以來文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量一直穩(wěn)中有升，保持了平穩(wěn)的態(tài)勢(shì)。究其原因，和國內(nèi)外國家政策的導(dǎo)向有一定關(guān)系。美國于1984年通過的《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與專利期補(bǔ)償法》(Hatch-Waxman Act)在全球首次建立了藥品上市審批與專利的鏈接程序[6]，加拿大于1993 年通過了《藥品專利鏈接的管理辦法》(NOC Regulations)，一些未實(shí)行藥品專利鏈接制度的國家如日本、歐盟、巴西等也在藥品專利鏈接方面制定了相應(yīng)的政策；而我國的藥品專利鏈接制度一直缺位，從2015年始，一系列國家文件如《國發(fā)〔2015〕44號(hào)》、《國辦發(fā)〔2016〕8號(hào)》、55號(hào)令、42號(hào)等文件相繼出臺(tái)，對(duì)我國藥品專利鏈接制度的設(shè)計(jì)提供了相對(duì)具體的指引[7]。

2.1 核心作者機(jī)構(gòu)群

學(xué)科的發(fā)展具有地域性，某國家或地區(qū)的該學(xué)科的學(xué)者數(shù)量多、交流頻繁，便能帶動(dòng)某領(lǐng)域?qū)W科的發(fā)展[8]。利用CiteSpace對(duì)國內(nèi)外作者及所在機(jī)構(gòu)的合作網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行可視化展示[9]，見圖1、圖2。

圖1 CNKI中藥品專利鏈接國內(nèi)文獻(xiàn)作者與機(jī)構(gòu)分布網(wǎng)絡(luò)

經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，再結(jié)合圖1、圖2所示，總結(jié)出以下幾點(diǎn)。

2.1.1 高校在藥品專利鏈接研究中占據(jù)主導(dǎo)地位

在CNKI的160篇文獻(xiàn)中，屬于國家自然科學(xué)基金研究成果的有12篇，占文獻(xiàn)總數(shù)的7.5%；屬于國家社會(huì)科學(xué)基金研究成果的有11篇，占文獻(xiàn)總數(shù)的6.8%[10]。在WOS的210篇文獻(xiàn)中，有基金資助的國外文獻(xiàn)只有4篇，資助機(jī)構(gòu)分別是美國國家兒童健康和人類發(fā)育研究所(NICHD)、美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)和美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部(HHS)。另外，從圖1、圖2中可以看出，無論國內(nèi)還是國外，高校在藥品專利鏈接方向的研究中占據(jù)主導(dǎo)地位，但國外的企業(yè)和專利機(jī)構(gòu)中也有高產(chǎn)作者，如Narin F來自于世界知名的知識(shí)產(chǎn)權(quán)咨詢公司CHI Research,Inc。

2.1.2 高影響力作者的研究方向代表當(dāng)前熱點(diǎn)

核心機(jī)構(gòu)群中的高產(chǎn)作者同時(shí)也是高影響力的作者，根據(jù)他們的研究方向大致可以確定當(dāng)前的熱點(diǎn)。由圖1、圖2所示，國內(nèi)藥品專利鏈接的核心機(jī)構(gòu)群主要有中國藥科大學(xué)、北京工業(yè)大學(xué)經(jīng)濟(jì)與管理學(xué)院、沈陽藥科大學(xué)等，國外的核心機(jī)構(gòu)群主要有比利時(shí)的魯汶大學(xué)、英國的薩塞克斯大學(xué)等。中國藥科大學(xué)的丁錦希在2008年發(fā)表的“中美藥品專利鏈接制度比較研究”一文的被引頻次為40次[11]，南京師范大學(xué)的梁志文在2014年發(fā)表的“美國自由貿(mào)易協(xié)定中藥品TRIPS-Plus保護(hù)”一文的被引頻次為22次[12]，比利時(shí)魯汶大學(xué)的Verbeek A和Debackere K在2002年發(fā)表的“Linking science to technology:Using bibliographic references in patents to build linkage schemes”一文的被引頻次為79次[13]，這些高被引文獻(xiàn)的作者同時(shí)也是高產(chǎn)作者。另外，在WOS下載的210篇外文文獻(xiàn)中，有72篇發(fā)表在Scientometrics上，說明創(chuàng)刊于1978年的荷蘭期刊Scientometrics在國外藥品專利鏈接方向的發(fā)文量具有壟斷地位，是藥品專利鏈接的熱點(diǎn)刊物；而國內(nèi)的幾個(gè)核心期刊發(fā)文量相差不大，沒有該方向所謂的“頂級(jí)刊物”。Scientometrics作為世界科學(xué)計(jì)量學(xué)的核心刊物，CHI Research,Inc.作為科學(xué)技術(shù)創(chuàng)新指標(biāo)領(lǐng)域的領(lǐng)先者[14]，也從側(cè)面說明了國外學(xué)者對(duì)于藥品專利鏈接的研究有相當(dāng)一部分傾向于大數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)與分析。

2.1.3 國內(nèi)相關(guān)研究機(jī)構(gòu)間的合作較少

國內(nèi)關(guān)于藥品專利鏈接的文獻(xiàn)發(fā)表機(jī)構(gòu)較零散，相關(guān)課題合作不多，機(jī)構(gòu)之間聯(lián)系不緊密；而國外的作者、機(jī)構(gòu)之間合作較多，如比利時(shí)魯汶大學(xué)的Debackere K和Van Looy B都是同一研究團(tuán)隊(duì)的高產(chǎn)作者，Debackere K和英國薩塞克斯大學(xué)的Meyer M曾合作論文并于2010年發(fā)表在Scientometrics上。因此，在后續(xù)的研究中，國內(nèi)的高校和專利機(jī)構(gòu)、企業(yè)、政府之間應(yīng)該更多地建立合作聯(lián)系，高校進(jìn)駐新藥仿創(chuàng)企業(yè)，實(shí)地考證調(diào)研藥品專利鏈接制度實(shí)施中的案例，這樣對(duì)于藥品專利鏈接的研究才不會(huì)僅僅停留在可行性的理論和數(shù)據(jù)分析階段，能更多地接觸實(shí)際。

2.2 共詞分析與熱點(diǎn)研究

2.2.1 共詞分析

共詞分析是對(duì)數(shù)據(jù)集中作者提供的關(guān)鍵詞的分析，使用共詞方法可以分析得出學(xué)科的熱點(diǎn)及主題。CiteSpace中共詞分析的主題是從下載文獻(xiàn)的標(biāo)題、關(guān)鍵詞、附注關(guān)鍵詞以及摘要中提取的[15]。經(jīng)過統(tǒng)計(jì)與分析，使用CiteSpace得到CNKI和WOS中關(guān)于藥品專利鏈接研究的中、英文關(guān)鍵詞所顯示的共詞網(wǎng)絡(luò)(圖3、圖4)。

由圖3和圖4可知，目前國內(nèi)外藥品專利鏈接的研究主題有明顯差異。國內(nèi)的學(xué)者注重討論國外成熟的藥品專利鏈接制度，以及國內(nèi)藥品專利鏈接制度的構(gòu)成、細(xì)節(jié)和環(huán)境，如圖3所示，“bolar例外”“仿制藥申請(qǐng)”“原研藥”“藥品注冊(cè)”“專利侵權(quán)”“利益平衡”都是圖中相對(duì)顯眼的大節(jié)點(diǎn)；而國外的學(xué)者更傾向?qū)λ幤穼＠溄拥母母?、引?dǎo)、影響力及合作等方面進(jìn)行研究，如圖4中較為明顯的大節(jié)點(diǎn)“innovation”“citation”“indicator”“impact”“collaboration”等。

另外，圖3中一些關(guān)鍵詞之間雖存在連線，但是不少關(guān)鍵詞的中心度較低，有的中心度幾乎為0，說明國內(nèi)研究主題仍比較分散，未能形成體系；而圖4中大節(jié)點(diǎn)的關(guān)鍵詞的中心度都比較高，說明國外對(duì)于藥品專利鏈接方向的研究較系統(tǒng)，主題之間彼此聯(lián)系較緊密。

2.2.2 熱點(diǎn)研究

在CiteSpace中將可視化界面顯示類型選擇為“time zone”，得到研究前沿可視化圖(圖5、圖6)。從圖5和圖6可以看到國內(nèi)外藥品專利鏈接研究的熱點(diǎn)及發(fā)展趨勢(shì)。

圖4 WOS中藥品專利鏈接國外文獻(xiàn)共詞網(wǎng)絡(luò)

圖5 CNKI中藥品專利鏈接國內(nèi)文獻(xiàn)熱點(diǎn)變化

圖6 WOS中藥品專利鏈接國外文獻(xiàn)熱點(diǎn)變化

結(jié)合圖5，對(duì)CNKI中相關(guān)文獻(xiàn)內(nèi)容進(jìn)行深度挖掘發(fā)現(xiàn)，目前國內(nèi)關(guān)于藥品專利鏈接的熱點(diǎn)研究主要集中在以下幾個(gè)主題。

TPP協(xié)議(Trans-Pacific Partnership Agreement)中有關(guān)藥品專利鏈接制度條款的研究。TPP協(xié)議第18章(知識(shí)產(chǎn)權(quán))中第18.51條規(guī)定了藥品專利鏈接制度的內(nèi)容[16]，后TRIPS (Agreement on Trade-Related Aspects of Intellectual Property Rights)時(shí)代，藥品專利通過雙邊和多邊的自由貿(mào)易協(xié)定得到了強(qiáng)有力的保護(hù)，TPP成為了其中的典型[17]。

仿制藥注冊(cè)中的藥品專利鏈接問題。仿制藥注冊(cè)中藥品專利鏈接制度的設(shè)計(jì)，實(shí)質(zhì)上是對(duì)原研藥制造商、仿制藥生產(chǎn)商和大眾患者三方利益進(jìn)行衡量的結(jié)果[18]。國內(nèi)討論較多的是Bolar例外、首仿藥制度以及專利挑戰(zhàn)策略。目前國內(nèi)藥企低端仿制太多，應(yīng)鼓勵(lì)高水平仿制，通過一致性評(píng)價(jià)優(yōu)勝劣汰，藥品專利鏈接的制度設(shè)計(jì)應(yīng)在尊重專利權(quán)的基礎(chǔ)上，促使仿制藥盡快順利上市，以提高藥品可及性[19]。在激勵(lì)我國藥品生產(chǎn)商研發(fā)新藥的同時(shí)，設(shè)計(jì)促進(jìn)仿制藥順利進(jìn)入市場(chǎng)的專利糾紛提前解決機(jī)制是當(dāng)前最急需的[20]。

中外藥品專利鏈接制度的對(duì)比。對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行分析對(duì)比發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)建議制度移植的學(xué)者不多，更多的是對(duì)國外藥品專利鏈接制度進(jìn)行可行性研究，如研究國外的專利登記制度、挑戰(zhàn)策略、保護(hù)條款、審批的影響等。究其原因，藥品專利鏈接體系主要針對(duì)進(jìn)入鏈接程序藥品的種類、登記專利的類型、職能部門間的相互協(xié)同等進(jìn)行設(shè)計(jì)，國情的差異使各國藥品專利鏈接體系的結(jié)構(gòu)不盡相同。我國現(xiàn)階段制藥業(yè)以仿制藥為主[21]，過度地保護(hù)國外藥品的專利，不僅會(huì)損害國內(nèi)仿制藥業(yè)的利益，還會(huì)損害我國國民的健康權(quán)[22]。而藥品注冊(cè)申請(qǐng)的審批與相應(yīng)的新藥專利審核程序的鏈接機(jī)制，以及專利主管部門與藥品主管部門職能的鏈接機(jī)制也牽涉到國家行政管理機(jī)構(gòu)的銜接溝通，如美國、加拿大涉及專利訴訟的資料及文件的公開，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)內(nèi)部的鏈接，F(xiàn)DA和美國專利商標(biāo)局(USPTO)的職能鏈接，法院專利爭(zhēng)議的處理等都是國內(nèi)目前無法效仿的。因此，我國現(xiàn)階段實(shí)行國外成熟的藥品專利鏈接制度是行不通的。

對(duì)WOS中下載的外文文獻(xiàn)內(nèi)容進(jìn)行分析，結(jié)合圖6可知，目前國外關(guān)于藥品專利鏈接的研究主題及發(fā)展趨勢(shì)主要表現(xiàn)在以下兩方面。

一方面，國外的藥品專利鏈接制度已經(jīng)較為成熟，美國、加拿大、歐盟、日本等很早就相繼出臺(tái)了適合本國國情的專利保護(hù)制度，對(duì)于專利鏈接制度的討論較早也較深入。從20世紀(jì)專利鏈接制度的建立和“橙皮書”(Orange Book，OB)的不斷量化到國外近十幾年來專利挑戰(zhàn)、保護(hù)期延長(zhǎng)、侵權(quán)訴訟等方面的討論與案例研究，目前國外對(duì)于專利鏈接基于大數(shù)據(jù)的分析和布局已經(jīng)上升到新的高度，創(chuàng)新、研發(fā)、實(shí)時(shí)性和激勵(lì)性策略應(yīng)該是接下來的研究重點(diǎn)[23]。

另一方面，國外處方藥市場(chǎng)上，生物制劑與基因日益成為重要的組成部分。美國于2010年通過的《生物制劑價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與創(chuàng)新法案》(BPCIA)，被稱為獨(dú)特的“Patent Dance”[24]。我國也有專家學(xué)者關(guān)注到了這一熱點(diǎn)，李績(jī)和李政2011年發(fā)表了“我國生物技術(shù)專利制度發(fā)展和專利保護(hù)策略”一文[25]。較為遺憾的是，關(guān)于具有我國特色的中醫(yī)藥配方、制劑方面的專利鏈接制度的研究還未被關(guān)注，在圖5中未看到有關(guān)中醫(yī)藥專利鏈接的關(guān)鍵詞，說明目前還不是我國學(xué)者討論的熱點(diǎn)。

3 結(jié)論與建議

綜上所述，國內(nèi)外藥品專利鏈接的研究有顯著差別。目前國內(nèi)外研究的領(lǐng)域和熱點(diǎn)各有不同，國外的成熟經(jīng)驗(yàn)為我國藥品專利鏈接制度的創(chuàng)建提供了很好的借鑒。如韓國在2015年全面實(shí)施的建立在專利信息公示制度基礎(chǔ)上的專利鏈接制度，基本上是以美國的鏈接制度為模板，總結(jié)了美國在實(shí)踐過程中的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)，依據(jù)本國制度做出的獨(dú)特設(shè)計(jì)[26]。建議國內(nèi)創(chuàng)建藥品專利鏈接制度時(shí)，在充分了解專利鏈接制度的具體規(guī)則的基礎(chǔ)上，應(yīng)涵蓋3個(gè)方面的“量化”研究。

一是藥品專利期延長(zhǎng)(Patent Term Extension，PTE)制度如何量化。藥品專利審批和注冊(cè)審批均可影響其實(shí)際保護(hù)期，由于審批延遲導(dǎo)致的專利期限縮短會(huì)使廠家損失經(jīng)濟(jì)利益，降低了彌補(bǔ)廠家在研發(fā)此種藥品時(shí)成本投入的可能性。我國應(yīng)借鑒國外的量化方案，設(shè)計(jì)國內(nèi)藥品專利期延長(zhǎng)制度的量化機(jī)制與定量標(biāo)準(zhǔn)。

二是我國的“橙皮書”如何量化。雖然《中國上市藥品目錄集》被稱為中國版的“橙皮書”，但國內(nèi)藥企的化學(xué)藥品申請(qǐng)對(duì)于劑型、細(xì)節(jié)等無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)技術(shù)方案的創(chuàng)新不高，大都是改劑型、溶解度等，對(duì)活性的研究也較少。對(duì)于藥品的化合物、產(chǎn)品、晶型、治療方法以及中藥處方等如何給予具體的聲明，以及如何提供完整的信息，以免立法的不明確給藥品注冊(cè)人和審批機(jī)構(gòu)留下盲點(diǎn)，都是必須研究的細(xì)枝末節(jié)。

三是專利挑戰(zhàn)制度如何量化。根據(jù)Hatch-Waxman法案規(guī)定，仿制藥企業(yè)在遞交仿制藥申請(qǐng)時(shí)，必須依照“橙皮書”的規(guī)定遞交相關(guān)聲明，其中第Ⅳ段聲明(PIV)就產(chǎn)生了專利挑戰(zhàn)。對(duì)國內(nèi)專利挑戰(zhàn)與成功首仿之間的定量關(guān)系的研究，可以為評(píng)估仿制藥的專利狀態(tài)的審批趨勢(shì)提供依據(jù)。

總之，藥品專利鏈接制度的創(chuàng)建是我國藥品監(jiān)管走向國際的必然與趨勢(shì)，制定符合我國國情的藥品專利鏈接制度，才是我國醫(yī)藥行業(yè)踏入國際市場(chǎng)的基礎(chǔ)[4]。