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        表柔比星聯(lián)合紫杉醇新輔助化療治療乳腺癌保乳術(shù)患者的療效及安全性

        2019-12-04 00:48:22朱月梅王國如張沂陳國鋒
        中國普通外科雜志 2019年11期
        關(guān)鍵詞:保乳術(shù)紫杉醇陰性

        朱月梅,王國如,張沂,陳國鋒

        (南京醫(yī)科大學附屬淮安第一醫(yī)院 1.藥學部 2.普通外科,江蘇 淮安 223300)

        乳腺癌是威脅女性健康的最主要的惡性腫瘤之一,近年來,其發(fā)病率與病死率增長迅速,且趨于年輕化,防控形勢十分嚴峻[1]。目前手術(shù)切除仍是首選的治療方法。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展及患者對術(shù)后生活質(zhì)量要求的提高,越來越多的患者選擇保乳術(shù),以提高術(shù)后美觀程度[2]。新輔助化療是指通過化療使腫瘤縮小且易于切除,尤其對一些不可切除的患者,化療后變?yōu)榭汕谐齕3-4]。隨著臨床的廣泛應用和研究的深入,新輔助化療的用途也有了更多的內(nèi)涵,如對腫塊較大的可手術(shù)乳腺癌,通過化療使腫瘤縮小,降低臨床分期,使更多的患者得到保乳治療的機會。蒽環(huán)類藥物如表柔比星(EPI)或吡柔比星(THP)是新輔助化療的標準用藥,能明顯改善乳腺癌患者的無病生存期和總生存期[5-6]。蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉醇類藥物是治療復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線化療方案。本研究通過應用表柔比星+紫杉醇(E+T)3周化療方案,觀察其在乳腺癌保乳術(shù)前新輔助化療中的療效及安全性,以期可為乳腺癌術(shù)前化療方案的選擇提供參考。

        1 材料與方法

        1.1 一般資料

        選取2014年1月—2018年1月我院收治的IIa~IIIa期原發(fā)性乳腺癌患者107例,均為女性,腫瘤直徑(3.34±0.75)cm,均于術(shù)前新輔助化療后接受保乳術(shù)治療;所有患者均給予3周E+T化療方案。納入標準:⑴經(jīng)組織病理學診斷,確診為原發(fā)性乳腺癌,并行免疫組化檢查;⑵美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分≤1分;⑶預計生存期≥3個月;⑷均完成術(shù)前4個或6個周期化療;⑸知情同意并簽署知情同意書[7]。排除標準:⑴既往接受過放化療;⑵嚴重的心肝腎等重要臟器功能障礙;⑶對研究所使用藥物過敏者;⑷妊娠或哺乳期患者[8]。患者化療前均檢測空芯針穿刺標本雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)、Ki-67、p53及Bcl-2表達情況。患者一般資料及化療前臨床病理特征見表1。

        1.2 治療方案

        所有患者均于化療前接受腋窩淋巴結(jié)(axillary lymph node,ALN)穿刺。ALN穿刺具體步驟如下:常規(guī)消毒穿刺部位皮膚;固定淋巴結(jié),持針迅速刺入淋巴結(jié);回抽空注射器,以保持適當?shù)呢搲?;在病變組織內(nèi)移動針尖,向不同方向穿刺數(shù)針,以便盡量多吸取組織,持續(xù)吸引約30 s;放松針芯,解除負壓,拔針;用紗布墊壓迫穿刺部位;推動針芯排出針頭內(nèi)的標本,制成涂片后送檢[9]。所有患者均于術(shù)前接受3周E+T化療方案。注射用鹽酸表柔比星(山東新時代藥業(yè)有限公司,國藥準字:H20123260)75 mg/m2,第1、2天,靜脈注射;注射用紫杉醇(南京綠葉制藥有限公司,國藥準字:20030357)175 mg/m2,第3天,靜脈注射?;熗瑫r給予止吐、保肝等輔助治療。每兩個周期后評估化療效果,有效者繼續(xù)化療至4個或6個周期。發(fā)生IV度化療毒副反應時,用藥劑量減少10%?;熃Y(jié)束后所有患者均接受保乳術(shù)治療?;颊呷⊙雠P位,根據(jù)腫瘤大小及位置選擇切口,全麻,根據(jù)化療前影像資料確定手術(shù)范圍,沿腫瘤周邊1 cm的正常組織分離乳腺組織,去除部分皮膚,帶瘤組織用絲線固定。將帶瘤組織完整切除,對乳頭乳暈復合體下方的乳腺組織進行拉攏縫合,以矯正乳頭位置,可吸收線縫合皮下組織,Prolene線縫合皮內(nèi)。

        表1 患者一般資料及化療前臨床病理特征Table1 General data and clinicopathologic features of the patients before chemotherapy

        1.3 觀察指標及療效評估

        主要療效評價指標為病理性完全緩解(pathological complete response,pCR)率,次要評價治療為臨床有效率。pCR為切除的手術(shù)標本中無浸潤及非浸潤性腫瘤細胞存在。臨床及病理療效評價參考國際抗癌聯(lián)盟制定的實體瘤通用療效評定標準,分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、穩(wěn)定(stable disease,SD)及進展(progressive disease,PD)。以CR+PR計算有效率[10]。評價化療后ALN轉(zhuǎn)陰率。

        1.4 毒副反應評估

        參照世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)化療毒副作用分級對毒副反應情況進行評估。

        1.5 隨訪

        所有患者均接受門診或電話隨訪,每6個月評價1次。詳細記錄復發(fā)或轉(zhuǎn)移情況。隨訪截止至2019年1月或失訪。

        1.6 統(tǒng)計學處理

        統(tǒng)計學軟件為SPSS 23.0軟件包,計數(shù)資料采用率(%)表示,使用χ2檢驗或Fisher確切概率法分析ER、PR、HER-2、Ki-67、p53、Bcl-2與pCR之間的關(guān)系。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

        2 結(jié) 果

        2.1 臨床及病理療效

        5例IIIa期乳腺癌患者經(jīng)過4個或6個周期的化療后,成功降期為IIb期;所有患者均于化療后12~16 d行乳腺癌保乳術(shù)治療。臨床有效率為89.72%。有19例患者乳腺癌原發(fā)灶未見浸潤性癌殘留,乳腺原發(fā)灶的pCR率為17.76%(表2)?;熐?4例ALN穿刺證實ALN轉(zhuǎn)移的患者均接受ALN清掃,術(shù)后46例顯示ALN無癌轉(zhuǎn)移,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰率為54.76%。

        表2 臨床及病理療效Table2 Clinical and pathological outcomes

        2.2 ER、PR、HER-2、Ki-67、p53、Bcl-2 與pCR的關(guān)系

        亞組分析結(jié)果顯示,不同ER、PR、Ki-67、p 53表達狀態(tài)患者間p C R率有統(tǒng)計學差異(均P<0.05),而不同HER-2、Bcl-2表達狀態(tài)患者pCR率間無統(tǒng)計學差異(均P>0.05)(表3)。

        2.3 毒性反應

        所有患者均可評估毒性反應。血液學毒性反應方面,主要表現(xiàn)為白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板降低及血紅蛋白減少,其中發(fā)生IV度白細胞減少5例,IV度中性粒細胞減少5例?;熀竺恐懿檠R?guī)1~2次,嚴重時隔日查1次。出現(xiàn)II~IV度骨髓抑制時連續(xù)使用粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)直至血常規(guī)回升至正常值以上,可以使患者安全渡過中性粒細胞最低點,使化療按計劃如期進行,注意使用G-CSF在化療后24~72 h開始使用。非血液學毒性反應中,主要包括胃腸道反應、肝功能異常及脫發(fā)等,無IV度毒性反應出現(xiàn)。對于胃腸道反應較重患者,可于化療藥前20~30 min靜脈注射5-羥色胺受體拮抗劑(恩丹西酮、格雷司瓊、托烷司瓊)等。外周毒性反應主要表現(xiàn)在疼痛、心臟節(jié)律異常及心功能異常,但程度均較輕(表4)。

        表3 ER、PR、HER-2、Ki-67、p53、Bcl-2與pCR的關(guān)系[n(%)]Table3 The relations of ER,PR,HER-2,Ki-67,p53 and Bcl-2 with pCR [n (%)]

        表4 毒性反應發(fā)生情況(n)Table4 Incidence of toxic reactions (n)

        2.4 隨訪情況

        共隨訪12~60個月,失訪21例。復發(fā)轉(zhuǎn)移19例,死亡6例,有2例出現(xiàn)對側(cè)乳腺癌;術(shù)后恢復情況均較好,無患肢活動明顯受限者。

        3 討 論

        乳腺癌已成為最常見的女性惡性腫瘤,且近年來其發(fā)病率呈升高趨勢[11-12]。乳腺癌預后較差,治療以局部和系統(tǒng)性綜合治療為主。保乳手術(shù)是乳腺癌治療的新趨勢,在歐美等發(fā)達國家,早期乳腺癌(I期、II期)患者接受保乳手術(shù)的比例高達50%~70%[13],其手術(shù)原則是在確保病灶被完全切除的基礎(chǔ)上保持乳房的美容效果[14]。保乳術(shù)治療主要適用于I期、II期的早期乳腺癌患者及III期患者(炎性乳腺癌除外)經(jīng)術(shù)前化療等治療降期后達到保乳手術(shù)標準者[15-16]。本研究中5例IIIa期乳腺癌患者經(jīng)過4個或6個周期的術(shù)前化療后,降期為IIb期,并成功接受了保乳術(shù)治療。

        新輔助化療是指術(shù)前或放療前對非轉(zhuǎn)移性腫瘤進行的全身性、系統(tǒng)性的化學藥物治療,目前已被廣泛用于乳腺癌的治療中,且得到廣泛認可[17]。蒽環(huán)類及紫杉醇是治療乳腺癌的療效最高的藥物,兩藥合用的益處已得到循證醫(yī)學的支持,可提高乳腺癌新輔助化療的有效率和保乳手術(shù)成功率[18-19]。本研究選取107例IIa~IIIa期原發(fā)性乳腺癌患者,均接受術(shù)前3周E+T化療方案,后給予保乳術(shù)治療,旨在觀察表柔比星聯(lián)合紫杉醇新輔助化療方案治療乳腺癌保乳術(shù)患者的療效及安全性。

        3.1 臨床及病理療效

        本組化療前有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的84例患者中,術(shù)后46例患者ALN無癌轉(zhuǎn)移,ALN淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰率為54.76%。所有患者均完成了4個或6個周期的3周E+T化療方案。結(jié)果顯示,臨床有效率為89.72%。19例患者獲得pCR,pCR率為17.76%。孫冰等[20]研究顯示,蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉醇新輔助化療方案的pCR率為16.80%,與本研究結(jié)果一致。治療后獲得pCR的乳腺癌患者,其無病生存期及總生存期均較非pCR者顯著延長,3周E+T化療方案可顯著提高乳腺癌患者的pCR率,使患者生存獲益。

        3.2 ER、PR、HER-2、Ki-67、p53、Bcl-2 與pCR的關(guān)系

        有研究[21]顯示,乳腺癌術(shù)前化療中,ER/PR陰性患者的pCR率均高于陽性患者,本研究中,ER陰性的pCR率為22.00%,高于ER陽性的14.81%(P<0.05),化療前ER陰性者pCR率更高,表明ER陰性的乳腺癌患者對新輔助化療具有更好的反應性,可獲得更高的pCR率。本研究PR陰性患者的pCR率為20.00%,高于PR陽性的14.29%,可能與PR陰性乳腺癌發(fā)展快、分化差,且增殖能力較強,對新輔助化療敏感性好有關(guān)。Ki-67表達水平可反映乳腺癌腫瘤細胞的增殖情況。Sullivan等[22]研究顯示,化療后Ki-67表達降低可提高乳腺癌患者生存率。本研究中,化療前Ki-67陽性患者的pCR為21.54%,明顯高于陰性患者的11.90%。結(jié)果進一步表明,化療前高表達Ki-67的乳腺癌腫瘤細胞對化療敏感性高[23]。周曉芳等[24]研究表明,ER、PR表達陰性的乳腺癌患者Ki-67表達明顯增加,提示腫瘤細胞增殖能力較強,而新輔助化療可下調(diào)Ki-67的表達,降低腫瘤細胞的增殖活性,與本研究結(jié)果一致。有研究[25]顯示,HER-2是乳腺癌患者預后的獨立預測因子,HER-2陽性患者對新輔助化療反應性好,可以獲得更好的pCR率。本研究中,HER-2陽性患者的pCR率為17.65%,陰性患者為17.81%,無明顯差異(P>0.05),未能顯示出HER-2與新輔助化療療效的關(guān)系。本研究術(shù)前HER-2陽性患者行新輔助化療同時未行赫賽汀治療,這可能是導致HER-2陽性/陰性患者pCR率無明顯差異的原因。這提示赫賽汀聯(lián)合新輔助化療可有效抑制HER-2陽性乳腺癌細胞的增殖活力,改善患者預后[26]。p53作為多功能轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,其表達水平在腫瘤細胞的化療敏感性中發(fā)揮重要作用。p53高表達乳腺癌患者,對化療反應性較好。本研究p53陽性患者的pCR率為21.57%,明顯高于陰性患者的14.29%,與Bao等[27]及李志華等[28]研究結(jié)果一致。Bcl-2為凋亡抑制因子,在乳腺癌中其陽性表達率為40%~80%,本研究中Bcl-2陽性表達率為69.16%(74/107)。Bcl-2與腫瘤化療敏感性的關(guān)系尚未明確。Chen等[29]研究表明,Bcl-2為乳腺癌患者新輔助化療pCR率的獨立影響因素,治療前陰性患者的pCR率愈高。而張穎超等[30]研究卻未發(fā)現(xiàn)Bcl-2表達與新輔助化療后pCR率的關(guān)系。本研究中Bcl-2陽性患者的pCR率為17.57%,而陰性患者為18.18%,兩者無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。Bcl-2在乳腺癌新輔助化療中的預測價值尚需大規(guī)模的臨床研究進行驗證。

        3.3 毒副反應

        本研究中,E+T新輔助化療方案的主要毒副反應包括白細胞減少、中性粒細胞減少、胃腸道反應及脫發(fā)等等。其中骨髓抑制較為嚴重,所有患者均需應用粒細胞集落刺激因子進行治療后緩解,未出現(xiàn)嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)毒性和心臟毒性。結(jié)果顯示,表柔比星聯(lián)合紫杉醇的新輔助化療方案毒副反應可耐受[31-32]。

        3.4 隨訪情況

        所有患者均隨訪至2019年1月或失訪,共隨訪12~60個月,失訪21例。復發(fā)轉(zhuǎn)移19例,死亡6例,有2例對側(cè)發(fā)生乳腺癌;術(shù)后患者恢復情況均較好,無患肢活動明顯受限者??梢?,表柔比星聯(lián)合紫杉醇新輔助化療方案治療乳腺癌保乳術(shù)患者預后情況良好,但長期生存情況仍需進一步觀察[33]。

        綜上所述,表柔比星聯(lián)合紫杉醇新輔助化療方案治療乳腺癌保乳術(shù)患者可獲得較高的pCR率,毒副反應可耐受。ER、PR、Ki-67、p53與pCR率關(guān)系密切,臨床實踐中可注重這幾種標志物的檢測,以輔助預測新輔助化療的效果。

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