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        晚期三陰性乳腺癌的治療進展

        2019-12-04 00:54:02楊柳王殊
        中國普通外科雜志 2019年11期
        關(guān)鍵詞:單藥抑制劑耐藥

        楊柳,王殊

        (北京大學(xué)人民醫(yī)院 乳腺中心,北京 100044)

        三陰性乳腺癌(Triple-negative breast cancer,TNBC)是指雌激素和孕激素激素受體陰性,HER-2受體陰性的一類乳腺癌分子亞型,其發(fā)病率占乳腺癌總體發(fā)病率10%~15%[1]。TNBC異質(zhì)性和侵襲性強,治療至復(fù)發(fā)時間短,內(nèi)臟轉(zhuǎn)移發(fā)生率高,遠期預(yù)后較其他亞型乳腺癌差,一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,其中位生存期不足1年。

        由于缺少雌激素受體及HER-2受體蛋白等特異性治療靶點,TNBC在輔助治療及晚期治療階段仍以蒽環(huán)、紫杉類等化療為主。但耐藥及多重耐藥機制極大程度降低了TNBC患者對于標準蒽環(huán)或紫杉類化療的敏感性,限制了輔助及晚期各線化療的有效性,使30%~40%的早至中期TNBC患者因腫瘤進展而死亡[2]。

        目前,基于對腫瘤細胞DNA同源重組修復(fù)缺陷(homologous recombination defects,HRD)機制、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(Ppoly ADP-ribose polymerase)抑制劑、抗體藥物偶聯(lián)物(antibodydrug coupling drugs,ADC)、腫瘤免疫治療等多方面的不斷探索,為晚期TNBC的精準治療開辟了新的方向。

        1 鉑類藥物治療BRCA1/2突變的晚期TNBC

        BRCA1/2為乳腺癌和卵巢癌易感基因,60%~80%胚系BRCA1突變(gBRCA1/2)攜帶者為TNBC患者[3]。現(xiàn)有研究[4]表明,BRCA1/2基因在腫瘤細胞DNA同源重組修復(fù)中起重要作用,BRCA1參與啟動同源重組修復(fù)并調(diào)控信號轉(zhuǎn)導(dǎo),BRCA2同DNA重組酶RAD51結(jié)合并促進其同DNA損傷位點結(jié)合,進而穩(wěn)定復(fù)制叉、維持基因組完整性。BRCA1/2基因發(fā)生突變或表觀遺傳改變可導(dǎo)致DNA同源重組缺陷,使基因組或染色體高度不穩(wěn)定,進一步導(dǎo)致細胞對鉑類等DNA損傷藥物敏感性提高[5]。

        TBCRC009[6]、CBCSG006[7]和 TNT[8]等研究表明,晚期各線治療中,蒽環(huán)或紫杉類藥物耐藥且攜帶胚系BRCA1/2突變的TNBC患者對鉑類藥物(卡鉑或順鉑)的治療反應(yīng)性良好,且可改善患者預(yù)后(表1)。其中,TNT研究[8]是一項III期、多中心、交叉設(shè)計的隨機對照研究,探索單藥卡鉑(AUC6,第1天,1次/3周)對比多西他賽(100 mg/m2,第1天,1次/3周)治療gBRCA1/2突變晚期乳腺癌或轉(zhuǎn)移性TNBC患者療效。在55例(14.62%)攜帶gBRCA1/2突變基因的患者亞組中,卡鉑較多西他賽具有治療優(yōu)勢,治療客觀反應(yīng)率提高34.7%(P=0.03),無進展生存期取得2.6個月獲益(P=0.04)。在BRCA1/2野生型(wBRCA1/2)患者亞組中,順鉑對比多西他賽治療反應(yīng)性及預(yù)后情況并無明顯差異。

        2017年第4版晚期乳腺癌國際共識會議(ABC4)指南推薦:對于gBRCA1/2相關(guān)的晚期TNBC,在輔助和/或晚期各線治療進展后推薦使用鉑類藥物(II/A級別推薦)。同時,推薦晚期TNBC患者盡早接受gBRCA1/2突變檢測(I/A級別推薦)。

        表1 鉑類治療gBRCA1/2突變晚期TNBC療效有關(guān)臨床研究Table1 Clinical studies concerning platinum therapy in gBRCA1/2-mutated advanced breast cancer

        2 PARP抑制劑治療BRCA1/2突變的晚期TNBC

        PARP是一種廣泛存在于真核細胞中的多功能蛋白質(zhì)翻譯后修飾酶家族,對保持基因組穩(wěn)定性發(fā)揮重要意義。PARP抑制劑可抑制PARP的催化活性,通過“PARP trapping”機制[9],從而阻礙“PARP化”過程導(dǎo)致DNA單鏈損傷修復(fù)障礙[10]。2015年Farmer等[11]研究發(fā)現(xiàn)BRCA1/2突變的小鼠胚胎干細胞(ES細胞)對PARP抑制劑敏感度較BRCA1/2野生型細胞提高1000倍。隨后,OlympiAD研究[12]和EMBRACA研究[13]證實PARP抑制劑olaparib(奧拉帕尼)和talazoparib(他唑帕利)單藥用于晚期各線gBRCA1/2基因突變TNBC患者的良好臨床療效與安全性。

        OlympiAD[12]是一項III期、開放的隨機對照研究,入組晚期gBRCA1/2突變的乳腺癌患者(其中49.6%為TNBC),對比單藥olaparib(300 mg,2次/d)與標準化療的療效差異。olaparib組在首要研究終點PFS方面取得2.8個月獲益(HR=0.58,P<0.001),且治療客觀反應(yīng)率提高31.1%。單藥olaparib組3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率低于標準化療組(36.6% vs.50.5%),因副反應(yīng)導(dǎo)致治療中斷olaparib組發(fā)生率為5%,標準化療組發(fā)生率為8%,無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。

        EMBRACA研究[13]是一項開放、III期的隨機對照臨床研究,在gBRCA1/2突變的晚期HER-2陰性乳腺癌患者人群中,對比talazoparib單藥(1 mg/d,287例)與標準化療方案的有效性和安全性。talazoparib單藥組在首要終點PFS中取得3.0月獲益(HR=0.542,P<0.0001),24周總緩解率較標準治療組提高35.4%(62.6% vs.27.2%,HR=4.99,P<0.0001),CBR提高32.5%(68.6% vs.36.1%)。不良反應(yīng)方面,talazoparib單藥組3級以上血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率較高(55% vs.39%),但非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率低。

        目前,奧拉帕尼及他唑帕利已經(jīng)由FDA批準上市。2017年第4版晚期乳腺癌國際共識會議(ABC4)指南推薦:對于胚系BRCA1/2突變晚期TNBC在輔助和/或晚期各線治療進展后推薦使用PARP抑制劑奧拉帕尼或他唑帕利(I/B級別推薦)。除此之外,其他種類PARP抑制劑,如:niraparib(尼拉帕尼)、rucaparib(魯卡帕尼)和veliparib(維利帕尼),治療gBRCA1/2突變晚期TNBC有關(guān)臨床試驗仍處I~II期階段,以期為晚期TNBC癌患者提供高效、低毒的精準靶向治療新選擇。

        3 “BRCAness”表型檢測揭示晚期TNBC治療新靶點

        “BRCAness”的概念最先由Ashworth等[14]于2004年提出,發(fā)現(xiàn)在部分散發(fā)性乳腺癌和卵巢癌患者中,具有和gBRCA1/2突變遺傳性腫瘤相同的HRD表型,基因組及染色體不穩(wěn)定性增加,對DNA損傷類化療藥物敏感性上升。通過同源重組系統(tǒng)相關(guān)基因檢測、啟動子甲基化檢測、基因組及染色體不穩(wěn)定性特征檢測以及有關(guān)基因體外功能分析等方法,可有效識別“BRCAness”表型,進而擴大同源重組缺陷人群識別范圍,使散發(fā)性、耐藥性TNBC患者從DNA損傷藥物治療中進一步取得獲益。但目前“BRCAness”表型檢測尚未應(yīng)用于臨床實踐,其預(yù)測價值有待高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

        4 ADC治療晚期TNBC

        ADC治療是實體腫瘤治療的新方法。ADC藥物由一個單克隆抗體及與之結(jié)合的某種化學(xué)藥物構(gòu)成,抗體特異性結(jié)合于細胞表面受體,使得化學(xué)藥物內(nèi)在化從而發(fā)揮作用,從而提高腫瘤細胞內(nèi)的化療藥物濃度而降低藥物的副反應(yīng)及耐藥性。T-DM1是最早應(yīng)用于HER-2過表達晚期乳腺癌治領(lǐng)域的ADC藥物,且取得一定療效[15]。受此啟發(fā),部分ADC藥物,如第二代ADC藥物sacituzumab govitecan(IMMU-132),開始用于晚期TNBC患者的治療。

        IMMU-132是人源化抗滋養(yǎng)層細胞表面抗原2(trop-2)單克隆抗體hRS7與SN-38(拓撲異構(gòu)酶I抑制劑)的偶聯(lián)物。trop-2在TNBC中過表達,研究證實,將trop-2抗體與SN-38偶聯(lián)后使SN-38更精準的作用于腫瘤細胞,提高腫瘤細胞內(nèi)SN-38藥物濃度,同時降低不良反應(yīng)發(fā)生率[16]。

        IMMU-132-01[17]是一項I/II期、單臂、多中心的臨床研究,納入至少接受過一線治療的晚期TNBC患者108例,研究其接受單藥sacituzumab govitecan治療的療效及安全性。結(jié)果表明,治療客觀緩解率為33.3%,緩解持續(xù)時間為7.7個月(95% C I=4.9~10.8個月),臨床獲益率為45.4%,中位總生存期為13.0個月(95% CI=11.2~13.7個月)。不良反應(yīng)方面,同伊利替康相比,sacituzumab govitecan-hziy(IMMU-132)在最常見的血液學(xué)與消化道不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴重程度上都明顯降低。

        IMMU-132-01是全球第一項ADC單藥治療晚期TNBC前瞻性研究,雖缺少有效對照組,但其研究結(jié)果令人鼓舞,為晚期TNBC的精準治療開辟了新的思路與方向。

        5 腫瘤免疫治療與晚期TNBC

        隨著對腫瘤免疫的不斷深入研究,免疫檢查點抑制劑、PD1/PD-L1抑制劑以及CTLA-4抑制劑開始用于以肺癌為主的實體腫瘤晚期治療。免疫治療的問世為治療多重耐藥TNBC提供了新方法。研究證實,在TNBC中,PD-L1表達較其他亞型高(特別是在免疫調(diào)節(jié)型TNBC分子亞型中)[18],腫瘤浸潤T淋巴結(jié)細胞(TILs)水平高[19],為TNBC的免疫治療提供理論基礎(chǔ)。

        I期臨床研究結(jié)果證實pembrolizumab(MK-3475,PD-1單克隆抗體)[20]、atezolizumab(MPDL3280A、PD-L1單克隆抗體)[21]治療3線以上耐藥晚期TNBC有效率分別為18.5%及33%。III期IMpassion130研究[22]結(jié)果亦提示atezolizumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療多重化療耐藥TNBC的有效性并可改善患者預(yù)后。2018年圣安東尼奧(SABCS)乳腺癌大會上首次報道其階段性性研究結(jié)果,對比安慰劑聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療,聯(lián)用atezolizumab可使PD-L1陽性患者亞組無進展生存期延長2.5個月(P=0.0025),總生存期延長9.5個月(P<0.01)。

        晚期TNBC免疫治療仍待突破,在免疫治療的應(yīng)答模式、安全性以及除PD1/PD-L1之外其他免疫治療標志物的檢測等多方面仍需進一步探索。

        6 其他晚期TNBC治療的新方法

        10%~15%TNBC表達雄激素受體(AR),該患者亞群化療耐藥性強,但對雄激素抑制治療反應(yīng)較好[23]。兩項II期臨床研究TBCRC011[24]、MDV3100-11[25]結(jié)果提示口服雄激素受體拮抗劑比卡魯胺、恩扎魯胺治療多重耐藥性AR陽性型TNBC臨床獲益率分別為19%和35%。目前AR拮抗劑還未被批準用于乳腺癌臨床治療,但其用于AR陽性晚期TNBC內(nèi)分泌治療的前景相當(dāng)廣闊。

        血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)抑制劑如貝伐單抗等,可通過抑制腫瘤血管的形成從而阻礙腫瘤的生長,發(fā)揮抗腫瘤作用。ECOG2100研究[26]結(jié)果提示貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療HER-2陰性型晚期乳腺癌患者可獲得無進展生存優(yōu)勢,但無總生存優(yōu)勢,且可增加不良反應(yīng)發(fā)生率,故尚未獲批臨床應(yīng)用。

        除此之外,PI3K/Akt/mTOR通路抑制劑、熱休克蛋白90與組蛋白脫乙酰酶抑制劑治療晚期、多重耐藥性TNBC的相關(guān)基礎(chǔ)及臨床研究正在進行,其結(jié)果值得期待。

        7 小 結(jié)

        總體來講,對于蒽環(huán)或紫杉類藥物耐藥晚期各線TNBC患者,尚缺少高效、精準的治療靶點及有關(guān)藥物,隨著TNBC再分型、DNA損傷修復(fù)機制、腫瘤免疫及腫瘤耐藥機制的不斷深入,將為TNBC精準治療提供更加有效、高頻的分子靶點,最大限度改善TNBC患者預(yù)后。

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