張彥收，張庚，劉運(yùn)江

（河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院 乳腺中心，河北 石家莊 050011）

目前，新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）已成為局部晚期乳腺癌規(guī)范化治療方案之一[1-2]。新輔助化療過(guò)程中如何早期、準(zhǔn)確預(yù)測(cè)療效并及時(shí)更改治療方案至關(guān)重要。MRI擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）作為無(wú)創(chuàng)的影像學(xué)檢查，可反映病灶內(nèi)水分子的布朗運(yùn)動(dòng)，提供細(xì)胞完整性及病理方面的信息，間接反映病變組織微觀結(jié)構(gòu)的改變。通過(guò)測(cè)量表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）值，還可以反映細(xì)胞密度。國(guó)外研究[3-4]顯示，乳腺癌M R I下不同的形態(tài)特征和ADC值可以預(yù)測(cè)侵襲性。本文回顧性分析了80例接受新輔助化療的局部晚期乳腺癌患者的臨床資料，重點(diǎn)探討腫瘤組織ADC值的變化（ΔADC）與病理反應(yīng)分級(jí)（Miller＆Payne分級(jí)，M P分級(jí)）的相關(guān)性，并通過(guò)R O C觀察ADC值判斷新輔助療效的敏感度和特異度，確定預(yù)測(cè)新輔助化療后腫瘤組織病理反應(yīng)的最佳ΔADC值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月—2018年12月我中心診治的80例局部晚期乳腺癌患者資料。所有患者均為女性；臨床分期cT2或cT3，cN1或cN2；年齡26～69歲，平均49.68歲。化療前空芯針穿刺活檢證實(shí)為浸潤(rùn)性乳腺癌；腋下淋巴結(jié)穿刺證實(shí)轉(zhuǎn)移?；?～8個(gè)周期，化療方案主要以紫衫、蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)，包括AC/EC-D方案、TA/TE案、單周紫杉醇（weekly paclitaxel，wP）方案（表1）。HER-2陽(yáng)性型乳腺癌同時(shí)給予抗HER-2靶向治療（不與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合使用）。所有患者在新輔助化療第1周期前、手術(shù)前常規(guī)行乳腺M(fèi)RI檢查?；熃Y(jié)束后行改良根治術(shù)或保乳手術(shù)，術(shù)后標(biāo)本由我院病理科評(píng)定腫瘤組織的病理反應(yīng)分級(jí)（Miller＆Payne分級(jí)，MP分級(jí)）。

1.2 儀器

MRI檢查采用德國(guó)Siemens Magnetom Avanto 1.5 T磁共振掃描儀，專用雙穴乳腺表面線圈，美國(guó)Madrad SS300 MRI專用高壓注射器。

1.3 測(cè)量方法

患者檢查時(shí)采用俯臥位，雙乳自然下垂并固定于線圈內(nèi)。DWI使用單次激發(fā)平面回波成像（SE-echo-planar imaging，SE-EPI）技術(shù)。掃描參數(shù)如下：b=800 s/mm2：TR/TE：6500/84.6 ms。視野（FOV）340×340，層厚5 mm，掃描時(shí)間30 s。在DWI圖像下確定腫物位置，取病變最大層面，避開囊性壞死及血管，描畫圓形感興趣區(qū)（ROI），選取多個(gè)病灶區(qū)域ADC值并取平均值計(jì)入統(tǒng)計(jì)。

表1 80例乳腺癌患者的基本資料Table1 The general data of the 80 breast cancer patients

1.4 病理評(píng)價(jià)

MP分級(jí)系統(tǒng)：是將患者手術(shù)后病理組織切片和化療前進(jìn)行比較，根據(jù)鏡下腫瘤細(xì)胞的消退狀態(tài)，分為5級(jí)：l級(jí)，細(xì)胞總數(shù)無(wú)變化；2級(jí)，腫瘤細(xì)胞數(shù)量輕微減少，減少比例≤30%；3級(jí)，腫瘤細(xì)胞數(shù)量減少比例介于30%～90%；4級(jí)，腫瘤細(xì)胞數(shù)減少＞90%；5級(jí)，腫瘤細(xì)胞全部消失，鏡下無(wú)浸潤(rùn)癌組織，僅見血管細(xì)微間質(zhì)殘留（導(dǎo)管原位癌亦歸屬此類）。定義1、2、3級(jí)為組織學(xué)非顯著反應(yīng)（non major histo1ogical response，NMHR），4、5級(jí)為組織學(xué)顯著反應(yīng)（major histological response，MHR）。因本研究未分析ADC值對(duì)腋窩淋巴結(jié)病理反應(yīng)的評(píng)估，故病理完全緩解（pathological complete response，pCR）定義為原發(fā)腫瘤無(wú)殘留浸潤(rùn)性癌細(xì)胞。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析?；熐?、后ADC值和MHR和NMHR組ΔADC值的差異采用t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)術(shù)后病理MHR，繪制ROC曲線分析評(píng)價(jià)化療療效的最佳ΔADC值。

2 結(jié) 果

2.1 術(shù)后病理結(jié)果和化療前后ADC值

80例患者中（結(jié)合術(shù)前穿刺病理）浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌77例，黏液腺癌1例，浸潤(rùn)性微乳頭狀癌2例。所有患者化療前ADC平均值為0.985×10-3mm2/s，手術(shù)前末次檢查的ADC平均值為1.271×10-3mm2/s?；熀蟛≡預(yù)DC明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。依據(jù)腫瘤組織免疫組化ER、PR、HER-2、Ki-67 的表達(dá)情況，分為luminal A型、luminal B型、三陰型和HER-2陽(yáng)性型。其中l(wèi)uminal A 型21例，luminal B型 35例，HER-2陽(yáng)性型14例，三陰型10例。三陰型乳腺癌ADC值化療前后未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），其他3種亞型乳腺癌ADC值均較化療前升高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05）（表2）。

表2 不同類型乳腺癌化療前后ADC值差異Table2 The differences in ADC values in patients with different types of breast cancer before and after chemotherapy

2.2 ΔADC與病理反應(yīng)的關(guān)系

根據(jù)患者術(shù)后病理反應(yīng)將80例患者分為MHR組與NMHR組，其中，乳房原發(fā)病灶病pCR 12例，MHR組（4～5級(jí)）26例；NMHR組（1～3級(jí)）54例。MHR組化療前后ΔADC值變化較NMHR組更為明顯，分別是0.448×10-3mm2/s、0.209×10-3mm2/s，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004）（表3）。

表3 ΔADC與不同病理反應(yīng)的關(guān)系Table3 Relationship between ΔADC and different histological responses

2.3 ROC曲線結(jié)果

以ΔADC值作為評(píng)估參數(shù)，腫瘤組織病理反應(yīng)分類為“金標(biāo)準(zhǔn)”作ROC曲線，曲線下面積AUC=0.717，Youden指數(shù)最大值為0.397，評(píng)價(jià)療效的敏感度73.1%，特異度66.7%。ΔADC評(píng)價(jià)腫瘤組織化療后顯著反應(yīng)的截?cái)嘀禐?.239×10-3mm2/s，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值51.4%，陰性預(yù)測(cè)值83.7%，準(zhǔn)確度68.8%（圖1）。

圖1 ΔADC為參數(shù)判斷病理反應(yīng)的ROC曲線Figure1 ROC curve of ΔADC in estimating pathological response

3 討 論

乳腺癌新輔助化療后療效評(píng)估最佳方式尚不明確。臨床上常采用腫瘤實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）[5]進(jìn)行療效評(píng)估。評(píng)估手段一般采用臨床觸診、乳腺超聲、MRI等方法測(cè)量腫瘤最大徑的變化。但是，不同的乳腺癌分子亞型腫瘤退縮模式不同，三陰型和HER-2陽(yáng)性型乳腺癌多呈現(xiàn)單中心退縮,而激素受體陽(yáng)性型乳腺癌呈現(xiàn)多中心退縮模式[6]。退縮模式的不同常導(dǎo)致不同影像學(xué)檢查評(píng)估獲取的結(jié)果存在較大的差異。DWI作為無(wú)創(chuàng)的影像學(xué)檢查，可以預(yù)測(cè)乳腺癌的免疫組織化學(xué)受體狀態(tài)、脈管侵犯、增殖率[7-8]，同時(shí)對(duì)化療后殘留腫瘤的大小和病理反應(yīng)具有高敏感性[9-10]。

乳腺癌MRI檢查通過(guò)檢測(cè)人體組織中水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，提供病變組織的微觀結(jié)構(gòu)及成分信息協(xié)助判斷疾病，因其無(wú)創(chuàng)、高敏感度已常規(guī)應(yīng)用于臨床。報(bào)道[11-12]顯示ADC值在乳腺惡性腫瘤、良性病變和正常組織中依次升高。惡性腫瘤組織中細(xì)胞密度較高，細(xì)胞內(nèi)水分子的布朗運(yùn)動(dòng)受限，導(dǎo)致ADC值減低。化療后腫瘤細(xì)胞的死亡引起細(xì)胞密度降低，水分子擴(kuò)散受限降低，ADC值反而升高。因此，ADC值可以在腫瘤體積與直徑的改變之前，早期預(yù)測(cè)化療療效，對(duì)治療決策的指導(dǎo)提供重要信息。羅寧斌等[13]通過(guò)分析54例乳腺癌新輔助化療后ADC值與Ki-67表達(dá)水平的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)新輔助化療后ADC值較化療前明顯增高（P=0.000），Ki-67表達(dá)較化療前降低（P=0.007），認(rèn)為ADC值的變化可以反映腫瘤細(xì)胞增殖活性的變化趨勢(shì)。Sharma等[14]對(duì)14例乳腺癌新輔助化療的患者進(jìn)行了前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)時(shí)間信號(hào)曲線下的初始面積和ADC值是化療后可靠區(qū)分應(yīng)答和非應(yīng)答的唯一參數(shù)，ADC可以預(yù)測(cè)病理反應(yīng)。Pereira等[15]納入的62例接受新輔助化療患者的單中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)化療后第1個(gè)周期ADC值的增加與pCR密切相關(guān)，這種變化出現(xiàn)在腫瘤變小之前，因此可以用作治療反應(yīng)的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)80例乳腺癌患者化療前ADC平均值為0.985×10-3mm2/s，手術(shù)前末次檢查ADC平均值為1.271×10-3mm2/s。化療后腫瘤組織的ADC值明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。與前述報(bào)道一致。在四種不同的分子分型中,化療前ADC值在四組間未見顯著差異（F=1.515，P=0.217）。根據(jù)HER-2表達(dá)情況，進(jìn)一步分析了HER-2過(guò)表達(dá)及非過(guò)表達(dá)組，ADC值在兩組間未見顯著差異（P=0.379）。與其它研究[16-17]報(bào)道的HER-2過(guò)表達(dá)型乳腺癌的ADC值相對(duì)較高不一致。

由于乳腺癌新輔助化療后的病理組織反應(yīng)一般在術(shù)后獲取，缺乏對(duì)新輔助化療的指導(dǎo)意義，化療后再次穿刺活檢明確Ki-67表達(dá)情況雖然可以反映腫瘤組織的增殖狀態(tài)，但作為一種有創(chuàng)的檢查方法，對(duì)患者有一定的傷害性。國(guó)外報(bào)道[18-20]顯示多參數(shù)DWI檢查可以預(yù)測(cè)乳腺癌病理和預(yù)后。本研究試圖通過(guò)分析ADC值的變化與術(shù)后乳腺癌組織病理反應(yīng)間的關(guān)系，明確ADC值是否可以作為早期預(yù)測(cè)療效的指標(biāo)。一項(xiàng)納入13項(xiàng)研究共672例研究對(duì)象的Meta分析顯示ADC值的變化率可以反映早期乳腺癌新輔助化療療效[21]。Partridge等[22]對(duì)272例接受紫杉醇和蒽環(huán)新輔助化療乳腺癌患者進(jìn)行了前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)ADC值隨著化療周期的增多總體呈升高趨勢(shì)，并且ADC值在治療中期可預(yù)測(cè)pCR（AUC=0.60，95% CI=0.52，0.68，P=0.017）。本研究顯示MHR組化療前、后ADC的平均變化值為0.448×10-3mm2/s，NMHR組的平均變化值為0.209×10-3mm2/s，MHR組和NMHR組ΔADC值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.004），提示ADC值可以預(yù)測(cè)腫瘤反應(yīng)。Park等[23]研究顯示區(qū)分化療響應(yīng)（腫瘤直徑縮小至少30%）和非響應(yīng)者的最佳ADC cutoff值為1.17×10-3mm2/s，靈敏度為94%（95% CI=81%～99%）、特異度為71%（95% CI=44%～90%）。本研究以ΔADC值評(píng)價(jià)腫瘤組織病理反應(yīng)，ROC曲線下面積AUC=0.717，Youden指數(shù)最大值為0.397，評(píng)價(jià)療效的敏感度73.1%，特異度 66.7%。A D C評(píng)價(jià)腫瘤組織顯著反應(yīng)的c u t o f f值為0.239×10-3mm2/s，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值51.4%，陰性預(yù)測(cè)值83.7%，準(zhǔn)確度 68.8%。本研究以ΔADC值評(píng)價(jià)原發(fā)腫瘤組織病理反應(yīng)未能獲得更高的敏感性，考慮與入組患者腋窩淋巴結(jié)均證實(shí)轉(zhuǎn)移、病期相對(duì)偏晚、同時(shí)未設(shè)立腋窩淋巴結(jié)陰性對(duì)照組有關(guān)。

本研究存在一些不足之處，不同分子亞型乳腺原發(fā)病灶和腋窩淋巴結(jié)病理反應(yīng)存在不一致，本研究?jī)H對(duì)原發(fā)病灶的ADC值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。目前研究[24]認(rèn)為，在圖像質(zhì)量和信噪比滿足診斷前提下，盡量選擇高b值，保證ADC的穩(wěn)定性。Xing等[4]發(fā)現(xiàn)b值選擇800 s/mm2，轉(zhuǎn)移灶和非轉(zhuǎn)移病灶A(yù)DC值差異性更大。曲寧等[25]研究發(fā)現(xiàn)b值選擇800s/mm2時(shí)，乳腺癌平均ADC值低于良性病變ADC值。因此，本研究中b值選擇了800 s/mm2。但目前以MRI評(píng)估乳腺癌新輔助化療療效的標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，選取不同的b值及不同參數(shù)條件，可能導(dǎo)致ADC值測(cè)量上存在差異。

本研究結(jié)果顯示，ADC值可以預(yù)測(cè)乳腺癌新輔助化療后病理反應(yīng)，為臨床療效監(jiān)測(cè)提供了新的指標(biāo)。