張彥收，張庚，劉運江

（河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院 乳腺中心，河北 石家莊 050011）

目前，新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）已成為局部晚期乳腺癌規(guī)范化治療方案之一[1-2]。新輔助化療過程中如何早期、準確預測療效并及時更改治療方案至關重要。MRI擴散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）作為無創(chuàng)的影像學檢查，可反映病灶內(nèi)水分子的布朗運動，提供細胞完整性及病理方面的信息，間接反映病變組織微觀結構的改變。通過測量表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）值，還可以反映細胞密度。國外研究[3-4]顯示，乳腺癌M R I下不同的形態(tài)特征和ADC值可以預測侵襲性。本文回顧性分析了80例接受新輔助化療的局部晚期乳腺癌患者的臨床資料，重點探討腫瘤組織ADC值的變化（ΔADC）與病理反應分級（Miller＆Payne分級，M P分級）的相關性，并通過R O C觀察ADC值判斷新輔助療效的敏感度和特異度，確定預測新輔助化療后腫瘤組織病理反應的最佳ΔADC值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月—2018年12月我中心診治的80例局部晚期乳腺癌患者資料。所有患者均為女性；臨床分期cT2或cT3，cN1或cN2；年齡26～69歲，平均49.68歲。化療前空芯針穿刺活檢證實為浸潤性乳腺癌；腋下淋巴結穿刺證實轉移?；?～8個周期，化療方案主要以紫衫、蒽環(huán)類藥物為基礎，包括AC/EC-D方案、TA/TE案、單周紫杉醇（weekly paclitaxel，wP）方案（表1）。HER-2陽性型乳腺癌同時給予抗HER-2靶向治療（不與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合使用）。所有患者在新輔助化療第1周期前、手術前常規(guī)行乳腺MRI檢查?；熃Y束后行改良根治術或保乳手術，術后標本由我院病理科評定腫瘤組織的病理反應分級（Miller＆Payne分級，MP分級）。

1.2 儀器

MRI檢查采用德國Siemens Magnetom Avanto 1.5 T磁共振掃描儀，專用雙穴乳腺表面線圈，美國Madrad SS300 MRI專用高壓注射器。

1.3 測量方法

患者檢查時采用俯臥位，雙乳自然下垂并固定于線圈內(nèi)。DWI使用單次激發(fā)平面回波成像（SE-echo-planar imaging，SE-EPI）技術。掃描參數(shù)如下：b=800 s/mm2：TR/TE：6500/84.6 ms。視野（FOV）340×340，層厚5 mm，掃描時間30 s。在DWI圖像下確定腫物位置，取病變最大層面，避開囊性壞死及血管，描畫圓形感興趣區(qū)（ROI），選取多個病灶區(qū)域ADC值并取平均值計入統(tǒng)計。

表1 80例乳腺癌患者的基本資料Table1 The general data of the 80 breast cancer patients

1.4 病理評價

MP分級系統(tǒng)：是將患者手術后病理組織切片和化療前進行比較，根據(jù)鏡下腫瘤細胞的消退狀態(tài)，分為5級：l級，細胞總數(shù)無變化；2級，腫瘤細胞數(shù)量輕微減少，減少比例≤30%；3級，腫瘤細胞數(shù)量減少比例介于30%～90%；4級，腫瘤細胞數(shù)減少＞90%；5級，腫瘤細胞全部消失，鏡下無浸潤癌組織，僅見血管細微間質殘留（導管原位癌亦歸屬此類）。定義1、2、3級為組織學非顯著反應（non major histo1ogical response，NMHR），4、5級為組織學顯著反應（major histological response，MHR）。因本研究未分析ADC值對腋窩淋巴結病理反應的評估，故病理完全緩解（pathological complete response，pCR）定義為原發(fā)腫瘤無殘留浸潤性癌細胞。

1.5 統(tǒng)計學處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行分析?；熐啊⒑驛DC值和MHR和NMHR組ΔADC值的差異采用t檢驗進行分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。根據(jù)術后病理MHR，繪制ROC曲線分析評價化療療效的最佳ΔADC值。

2 結 果

2.1 術后病理結果和化療前后ADC值

80例患者中（結合術前穿刺病理）浸潤性導管癌77例，黏液腺癌1例，浸潤性微乳頭狀癌2例。所有患者化療前ADC平均值為0.985×10-3mm2/s，手術前末次檢查的ADC平均值為1.271×10-3mm2/s。化療后病灶ADC明顯升高，差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.000）。依據(jù)腫瘤組織免疫組化ER、PR、HER-2、Ki-67 的表達情況，分為luminal A型、luminal B型、三陰型和HER-2陽性型。其中l(wèi)uminal A 型21例，luminal B型 35例，HER-2陽性型14例，三陰型10例。三陰型乳腺癌ADC值化療前后未見統(tǒng)計學差異（P＞0.05），其他3種亞型乳腺癌ADC值均較化療前升高，具有統(tǒng)計學差異（均P＜0.05）（表2）。

表2 不同類型乳腺癌化療前后ADC值差異Table2 The differences in ADC values in patients with different types of breast cancer before and after chemotherapy

2.2 ΔADC與病理反應的關系

根據(jù)患者術后病理反應將80例患者分為MHR組與NMHR組，其中，乳房原發(fā)病灶病pCR 12例，MHR組（4～5級）26例；NMHR組（1～3級）54例。MHR組化療前后ΔADC值變化較NMHR組更為明顯，分別是0.448×10-3mm2/s、0.209×10-3mm2/s，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.004）（表3）。

表3 ΔADC與不同病理反應的關系Table3 Relationship between ΔADC and different histological responses

2.3 ROC曲線結果

以ΔADC值作為評估參數(shù)，腫瘤組織病理反應分類為“金標準”作ROC曲線，曲線下面積AUC=0.717，Youden指數(shù)最大值為0.397，評價療效的敏感度73.1%，特異度66.7%。ΔADC評價腫瘤組織化療后顯著反應的截斷值為0.239×10-3mm2/s，陽性預測值51.4%，陰性預測值83.7%，準確度68.8%（圖1）。

圖1 ΔADC為參數(shù)判斷病理反應的ROC曲線Figure1 ROC curve of ΔADC in estimating pathological response

3 討 論

乳腺癌新輔助化療后療效評估最佳方式尚不明確。臨床上常采用腫瘤實體瘤療效評定標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）[5]進行療效評估。評估手段一般采用臨床觸診、乳腺超聲、MRI等方法測量腫瘤最大徑的變化。但是，不同的乳腺癌分子亞型腫瘤退縮模式不同，三陰型和HER-2陽性型乳腺癌多呈現(xiàn)單中心退縮,而激素受體陽性型乳腺癌呈現(xiàn)多中心退縮模式[6]。退縮模式的不同常導致不同影像學檢查評估獲取的結果存在較大的差異。DWI作為無創(chuàng)的影像學檢查，可以預測乳腺癌的免疫組織化學受體狀態(tài)、脈管侵犯、增殖率[7-8]，同時對化療后殘留腫瘤的大小和病理反應具有高敏感性[9-10]。

乳腺癌MRI檢查通過檢測人體組織中水分子擴散運動，提供病變組織的微觀結構及成分信息協(xié)助判斷疾病，因其無創(chuàng)、高敏感度已常規(guī)應用于臨床。報道[11-12]顯示ADC值在乳腺惡性腫瘤、良性病變和正常組織中依次升高。惡性腫瘤組織中細胞密度較高，細胞內(nèi)水分子的布朗運動受限，導致ADC值減低?；熀竽[瘤細胞的死亡引起細胞密度降低，水分子擴散受限降低，ADC值反而升高。因此，ADC值可以在腫瘤體積與直徑的改變之前，早期預測化療療效，對治療決策的指導提供重要信息。羅寧斌等[13]通過分析54例乳腺癌新輔助化療后ADC值與Ki-67表達水平的相關性，發(fā)現(xiàn)新輔助化療后ADC值較化療前明顯增高（P=0.000），Ki-67表達較化療前降低（P=0.007），認為ADC值的變化可以反映腫瘤細胞增殖活性的變化趨勢。Sharma等[14]對14例乳腺癌新輔助化療的患者進行了前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)時間信號曲線下的初始面積和ADC值是化療后可靠區(qū)分應答和非應答的唯一參數(shù)，ADC可以預測病理反應。Pereira等[15]納入的62例接受新輔助化療患者的單中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)化療后第1個周期ADC值的增加與pCR密切相關，這種變化出現(xiàn)在腫瘤變小之前，因此可以用作治療反應的早期預測指標。本研究發(fā)現(xiàn)80例乳腺癌患者化療前ADC平均值為0.985×10-3mm2/s，手術前末次檢查ADC平均值為1.271×10-3mm2/s?；熀竽[瘤組織的ADC值明顯升高，差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.000）。與前述報道一致。在四種不同的分子分型中,化療前ADC值在四組間未見顯著差異（F=1.515，P=0.217）。根據(jù)HER-2表達情況，進一步分析了HER-2過表達及非過表達組，ADC值在兩組間未見顯著差異（P=0.379）。與其它研究[16-17]報道的HER-2過表達型乳腺癌的ADC值相對較高不一致。

由于乳腺癌新輔助化療后的病理組織反應一般在術后獲取，缺乏對新輔助化療的指導意義，化療后再次穿刺活檢明確Ki-67表達情況雖然可以反映腫瘤組織的增殖狀態(tài)，但作為一種有創(chuàng)的檢查方法，對患者有一定的傷害性。國外報道[18-20]顯示多參數(shù)DWI檢查可以預測乳腺癌病理和預后。本研究試圖通過分析ADC值的變化與術后乳腺癌組織病理反應間的關系，明確ADC值是否可以作為早期預測療效的指標。一項納入13項研究共672例研究對象的Meta分析顯示ADC值的變化率可以反映早期乳腺癌新輔助化療療效[21]。Partridge等[22]對272例接受紫杉醇和蒽環(huán)新輔助化療乳腺癌患者進行了前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)ADC值隨著化療周期的增多總體呈升高趨勢，并且ADC值在治療中期可預測pCR（AUC=0.60，95% CI=0.52，0.68，P=0.017）。本研究顯示MHR組化療前、后ADC的平均變化值為0.448×10-3mm2/s，NMHR組的平均變化值為0.209×10-3mm2/s，MHR組和NMHR組ΔADC值具有統(tǒng)計學差異（P=0.004），提示ADC值可以預測腫瘤反應。Park等[23]研究顯示區(qū)分化療響應（腫瘤直徑縮小至少30%）和非響應者的最佳ADC cutoff值為1.17×10-3mm2/s，靈敏度為94%（95% CI=81%～99%）、特異度為71%（95% CI=44%～90%）。本研究以ΔADC值評價腫瘤組織病理反應，ROC曲線下面積AUC=0.717，Youden指數(shù)最大值為0.397，評價療效的敏感度73.1%，特異度 66.7%。A D C評價腫瘤組織顯著反應的c u t o f f值為0.239×10-3mm2/s，陽性預測值51.4%，陰性預測值83.7%，準確度 68.8%。本研究以ΔADC值評價原發(fā)腫瘤組織病理反應未能獲得更高的敏感性，考慮與入組患者腋窩淋巴結均證實轉移、病期相對偏晚、同時未設立腋窩淋巴結陰性對照組有關。

本研究存在一些不足之處，不同分子亞型乳腺原發(fā)病灶和腋窩淋巴結病理反應存在不一致，本研究僅對原發(fā)病灶的ADC值進行統(tǒng)計分析。目前研究[24]認為，在圖像質量和信噪比滿足診斷前提下，盡量選擇高b值，保證ADC的穩(wěn)定性。Xing等[4]發(fā)現(xiàn)b值選擇800 s/mm2，轉移灶和非轉移病灶ADC值差異性更大。曲寧等[25]研究發(fā)現(xiàn)b值選擇800s/mm2時，乳腺癌平均ADC值低于良性病變ADC值。因此，本研究中b值選擇了800 s/mm2。但目前以MRI評估乳腺癌新輔助化療療效的標準尚不統(tǒng)一，選取不同的b值及不同參數(shù)條件，可能導致ADC值測量上存在差異。

本研究結果顯示，ADC值可以預測乳腺癌新輔助化療后病理反應，為臨床療效監(jiān)測提供了新的指標。