郭莉，吳志敏，王繼芳，任榮香，魏秀麗

（河南省新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院 血液內(nèi)科，河南 新鄉(xiāng) 453000）

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome,MDS）是造血干細(xì)胞增殖、分化異常導(dǎo)致的造血系統(tǒng)功能障礙性疾病，按照病因分析可分為原發(fā)性MDS 和繼發(fā)性MDS，按照形態(tài)學(xué)可分為難治性貧血、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多、難治性貧血伴環(huán)形鐵粒細(xì)胞、難治性貧血伴原始細(xì)胞過(guò)多轉(zhuǎn)變型及慢性粒單核細(xì)胞白血病五種類型［1］。MDS發(fā)病隱匿，有外周全血細(xì)胞減少、病態(tài)造血、骨髓細(xì)胞增生等表現(xiàn)，DNA 甲基化異常參與其發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，患者總體表現(xiàn)為高度甲基化，去甲基化藥物如地西他濱（decitabine, DAC）在MDS 治療中占據(jù)重要地位，但有關(guān)地西他濱治療MDS 的用藥方案、影響因素等尚未有統(tǒng)一方案［2］。為探究地西他濱在MDS 治療中的應(yīng)用效果，探究其療效影響因素，期望為臨床治療做出啟示，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018 年2 月至2019 年 2 月本院收治的MDS 患者90 例為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合世界衛(wèi)生組織制定的MDS 診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］；于本院接受兩個(gè)療程以上的地西他濱指標(biāo)；年齡18～70 歲；經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意；患者及其家屬知情并同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并多種血液系統(tǒng)疾?。煌诜每赡苡绊懷芯拷Y(jié)果藥物；臨床資料不全；地西他濱過(guò)敏或禁忌證；高度敏感體質(zhì)。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)納入90 例患者，其中男51 例，女39 例；年齡23～70（56.88±5.26）歲，骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查中難治性貧血5 例，難治性貧血伴原始細(xì)胞增多1 型26 例，難治性貧血伴原始細(xì)胞增多2 型21 例，難治性血細(xì)胞減少伴多系發(fā)育異常38 例；危險(xiǎn)度分級(jí)中低危、中危-1、中危-2、高危分別為10 例、39 例、29 例、12 例。

1.2 方法

①治療方法：患者入院后均進(jìn)行血常規(guī)、染色體核型分析等檢查，根據(jù)危險(xiǎn)度、病情等使用不同劑量地西他濱治療，劑量約為12～25 mg/m2，1 次/d，靜脈滴注，每次滴注時(shí)間約70 min，連續(xù)注射5～8 d，4 w 或6 w 為一療程，理想情況下每一療程之間間隔3 w，在實(shí)際情況中根據(jù)患者治療情況調(diào)整。對(duì)所有患者進(jìn)行追蹤隨訪，觀察90 例患者治療后的療效，療效判定依據(jù)為國(guó)際MDS 工作組制定的MDS 療效判定標(biāo)準(zhǔn)［4］，療效分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response,PR）、骨髓完全緩解（marrow CR,mCR）、血液學(xué)改善（hematology improve, HI）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）、治療失?。╢ailure, F）六類，其中重點(diǎn)關(guān)注前四位，前四位作為治療總有效率（overall response rate, ORR），后兩位為總無(wú)效率，并觀察患者不良反應(yīng)情況，不良反應(yīng)的評(píng)估以世界衛(wèi)生組織化療藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［5］為依據(jù)。②影響因素分析方法：按照文獻(xiàn)資料及臨床經(jīng)驗(yàn)，擬選擇性別、年齡、初發(fā)病情況（有無(wú)重度貧血、有無(wú)粒細(xì)胞缺乏、有無(wú)血小板減少、有無(wú)多系細(xì)胞系減少等）、合并其他惡性腫瘤情況、藥物劑量、治療方案等作為影響患者療效的可能因素，分別統(tǒng)計(jì)和分析不同療效患者的上述資料，其中重度貧血是指紅細(xì)胞＜60 g/L，粒細(xì)胞缺乏是指中性粒細(xì)胞絕對(duì)值＜0.5×109/L，血小板＜30×109/L 為血小板減少，多系細(xì)胞系減少兩系以上為多系細(xì)胞系減少。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)均以IBM SPSS 19.0 分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，計(jì)數(shù)資料以例或百分率（%）表示，計(jì)量資料及不同因素對(duì)療效影響分析采用Fisher 精確概率法和χ2檢驗(yàn)進(jìn)行，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 90例患者總體療效分析

90 例患者中78 例患者應(yīng)用地西他濱及其他藥物聯(lián)合治療，12 例患者僅使用地西他濱治療，其中療效為完全緩解的患者10 例（11.11%），部分緩解的患者12 例（13.33%），骨髓完全緩解的患者 8 例（8.89%），血液學(xué)改善 17 例（18.89%）；患者達(dá)到最佳療效的療程范圍在2～5 個(gè)療程，平均為（3.46±0.22）個(gè)療程；治療前的染色體分型結(jié)果顯示，預(yù)后中間患者32 例，預(yù)后不良患者58 例，按照預(yù)后情況分組比較療效發(fā)現(xiàn)，預(yù)后中間組患者完全緩解、部分緩解、骨髓完全緩解、血液學(xué)改變例數(shù)分別為6 例、7 例、4 例、7 例，預(yù)后不良組對(duì)應(yīng)為4 例、5 例、4 例、10 例，兩組完全緩解、部分緩解、骨髓完全緩解、血液學(xué)改變例數(shù)均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.934, 3.135, 0.800,0.289；P=0.087,0.077,0.371,0.591）。

2.2 90例患者不良反應(yīng)分析

大部分患者（81 例）接受地西他濱治療后均出現(xiàn)不同程度骨髓抑制和由骨髓抑制而引發(fā)的感染，多數(shù)集中在中度骨髓抑制，大部分患者（80 例）出現(xiàn)3、4 級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)（如粒細(xì)胞缺乏、紅細(xì)胞減少等）。在輸血、刺激骨髓造血、抗感染治療、細(xì)胞集落刺激因子等的治療后，所有患者均度過(guò)骨髓抑制期。

2.3 不同因素對(duì)療效的影響分析

有無(wú)重度貧血、有無(wú)粒細(xì)胞缺乏、有無(wú)血小板減少、有無(wú)多系細(xì)胞系減少患者之間的治療總有效率差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），性別、年齡、合并其他惡性腫瘤情況、藥物劑量、治療方案之間的療效差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.4 影響地西他濱療效的多因素分析

根據(jù)表1 結(jié)果，將治療無(wú)效作為因變量，將重度貧血、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、多系細(xì)胞系減少作為自變量進(jìn)行Logistics 回歸分析，校正其他因素影響后上述自變量均進(jìn)入回歸方程。血細(xì)胞減少、多系細(xì)胞系減少是地西他濱治療無(wú)效的危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。

表1 不同因素對(duì)地西他濱療效的影響分析 例

表2 影響地西他濱療效的Logistics 回歸分析

3 討論

近年來(lái)的表觀遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，DNA 去甲基化在MDS 發(fā)病、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，同時(shí)去甲化也是惡性腫瘤表觀遺傳學(xué)修飾的主要方式之一，是指甲基轉(zhuǎn)移至胞嘧啶碳5 位置上導(dǎo)致的轉(zhuǎn)錄因子改變，高度去甲基化可累及腫瘤抑制基因、細(xì)胞周期調(diào)控基因等多個(gè)基因，導(dǎo)致MDS 發(fā)生造血異常［6］。

本研究回顧性分析地西他濱在90 例MDS 患者中的應(yīng)用效果發(fā)現(xiàn)，地西他濱治療MDS 的ORR可達(dá)到52.22%（47/90），單獨(dú)來(lái)看，完全緩解11.11%（10/90），部分緩解13.33%（12/90），骨髓完全緩解8.89%（8/90），血液學(xué)改善18.89%（17/90），與黃琴等［7］報(bào)道的地西他濱 66.7% 的ORR 相差不大，在納入樣本量上，本研究樣本量高于黃琴等［7］研究，療效的個(gè)體化差異可能是本文ORR 略低的重要原因，但仍在可接受范圍內(nèi)。不良反應(yīng)的觀察中發(fā)現(xiàn)，地西他濱作為一種化療藥物，骨髓抑制、血液系統(tǒng)影響等常見(jiàn)不良反應(yīng)均存在，經(jīng)過(guò)對(duì)應(yīng)治療有所改善，結(jié)合療效認(rèn)為地西他濱可作為治療MDS 較好選擇。地西他濱是DNA 聚合酶α 的良好替代物，在高濃度作用下，其進(jìn)入機(jī)體后可促使尿嘧啶脫氨酶轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的堿基半體，使DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶失活，直接作用于細(xì)胞周期，抑制DNA 的甲基化，達(dá)到去甲化作用，有細(xì)胞毒作用；同時(shí)，低濃度下的地西他濱能夠逆轉(zhuǎn)抗癌基因啟動(dòng)子的異常超甲基化，促進(jìn)抗癌基因表達(dá)，阻斷抑癌通路，達(dá)到抗癌作用［8］，這一藥理機(jī)制導(dǎo)致其療效受到多種因素的影響，在劑量、治療方案、療程、應(yīng)用方針上仍有爭(zhēng)論。文中對(duì)比性別、年齡、發(fā)病情況、藥物劑量、使用方案等臨床資料進(jìn)行療效差異的分析發(fā)現(xiàn)，有無(wú)重度貧血、有無(wú)粒細(xì)胞缺乏、有無(wú)血小板減少、有無(wú)多系細(xì)胞系減少患者之間的治療總有效率差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示這些因素是影響地西他濱療效的重要因素。接下來(lái)的Logistics 回歸分析顯示，血細(xì)胞減少、多系細(xì)胞系減少是地西他濱治療無(wú)效的危險(xiǎn)因素，而陳祥云等［9］的類似研究同樣發(fā)現(xiàn)這些因素對(duì)使用地西他濱治療的MDS生存期產(chǎn)生影響，是判斷患者預(yù)后的重要指標(biāo)，其指出，地西他濱療效并不能以低?；蚋呶＿M(jìn)行簡(jiǎn)單劃分，地西他濱的療效與反應(yīng)持續(xù)時(shí)間有關(guān)，血細(xì)胞減少、多系細(xì)胞系減少可能對(duì)反應(yīng)持續(xù)時(shí)間產(chǎn)生影響，故而初發(fā)病存在血細(xì)胞減少、多系細(xì)胞系減少的患者療效較差，但由于條件所限，本文仍未了解其對(duì)地西他濱反應(yīng)持續(xù)時(shí)間的影響機(jī)制，但臨床治療上仍需關(guān)注外周血血象情況，以對(duì)療效進(jìn)行預(yù)判［10］，此外，其他未顯示對(duì)療效有影響的因素也不能忽視，MDS 作為一種復(fù)雜的血液系統(tǒng)疾病，其治療和療效影響因素仍有待更大樣本量的研究探索。

綜上所述，地西他濱在MDS 的應(yīng)用中效果較好，發(fā)病時(shí)血細(xì)胞減少、多系細(xì)胞系減少或可對(duì)療效產(chǎn)生影響，臨床治療上需對(duì)此類患者加大關(guān)注。