高 琦，蔣海燕，劉利軍

(1.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭014060；2.包鋼集團(tuán)第三職工醫(yī)院)

極低及超低出生體重兒其各個(gè)系統(tǒng)及器官功能尚未發(fā)育完善，易受各種因素影響，其死亡率明顯高于足月兒。對(duì)極低及超低出生體重兒相關(guān)發(fā)生因素進(jìn)行分析，盡早發(fā)現(xiàn)其相關(guān)危險(xiǎn)因素并實(shí)施有效治療措施，有利于預(yù)防疾病進(jìn)展，改善預(yù)后。本文就極低及超低出生體重兒相關(guān)發(fā)生因素的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

隨著新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(Neonatal intensive care unit,NICU)條件改善與新生兒救治水平不斷提高，極低出生體重兒與超低出生體重兒存活率明顯提高[1]。低出生體重兒(Low birth weight infants,LBWI)是指出生體重不足2 500 g的新生兒，其中絕大部分為早產(chǎn)兒，其中出生體重<1 500 g者稱極低出生體重兒(Very low birth weight infants,VLBWI),出生體重<1 000 g者稱超低出生體重兒(Extremely low birth weight infants,ELBWI)。極低出生體重兒與超低出生體重兒面臨諸多挑戰(zhàn)，住院期間易發(fā)生各種并發(fā)癥，甚至導(dǎo)致預(yù)后不良，尤其是感染性疾病的發(fā)生率很高，存活兒大多有1種或1種以上并發(fā)癥，低體重兒成年后也更容易發(fā)生一些慢性疾病，包括糖耐量受損、2型糖尿病、心血管疾病、中心性肥胖和脂代謝異常，嚴(yán)重影響患者的近期生存率及遠(yuǎn)期生活質(zhì)量[2-3]。VLBWI/ELBWI相關(guān)疾病是新生兒病房診治的重點(diǎn)及難點(diǎn)，目前國(guó)內(nèi)有不少VLBWI/ELBWI小樣本研究報(bào)告，但尚缺乏VLBWI/ELBWI大宗樣本研究報(bào)告[2-3]。本文就ELBWI和VLBWI嬰兒相關(guān)發(fā)生因素進(jìn)行分析，以對(duì)ELBWI和VLBWI嬰兒治療方式的選擇及改善患者的癥狀提供參考。

1 孕母自身因素

1.1孕母患有妊娠期糖尿病 妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus,GDM)指在妊娠期間首次出現(xiàn)(或發(fā)現(xiàn))血糖異常。周薇等[3]通過研究發(fā)現(xiàn)與糖耐量正常組相比，母親妊娠期間患有妊娠期糖尿病，其孕兒出生時(shí)發(fā)生低出生體重兒發(fā)生率更高，且低出生體重兒中早產(chǎn)兒的比例很高。蔣新液等[4]通過對(duì)339組妊娠期糖尿病(GDM)母親及其嬰兒進(jìn)行調(diào)查研究,得出結(jié)論：母親患有妊娠期糖尿病，其子代低出生體重兒和巨大兒較多；孕期血糖控制較好，能減少低出生體重兒及巨大兒的發(fā)生。Abu-Heija等[5]發(fā)現(xiàn)妊娠期糖尿病的早產(chǎn)率明顯增高，早產(chǎn)嬰兒有很高的死亡風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重的發(fā)病率。因此，母孕期控制孕母血糖在正常范圍內(nèi)，有助于減少極低出生體重兒與超低出生體重兒的發(fā)生率[3-5]。

1.2孕母妊娠期高血壓 妊娠期高血壓(PIH)是全身小動(dòng)脈痙攣導(dǎo)致血流灌注異常致使子宮胎盤血流量減少，影響胎兒對(duì)氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收，嚴(yán)重響孕產(chǎn)婦及新生兒健康。李福錢等[6]調(diào)查結(jié)果顯示，觀察組孕母患有妊娠期高血壓，VLBWI及ELBWI出生比例高于對(duì)照組，提示妊娠期高血壓是低出生體重發(fā)生的主要相關(guān)因素。李靜琳等[7]通過對(duì)177例超低出生體重兒和超未成熟兒研究得出妊娠期高血壓疾病是導(dǎo)致早產(chǎn)、分娩超低出生體重兒的危險(xiǎn)因素,但與其預(yù)后無關(guān)。Park等[8]研究表明在PIH母親所生的VLBW嬰兒中，出生后第1 d中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率增加，且與呼吸窘迫癥、膿毒癥、死亡率等圍產(chǎn)期疾病的發(fā)生無相關(guān)性。

1.3胎兒胎盤、胎膜等因素 胎盤異常包括前置胎盤、胎盤早剝、異常形態(tài)胎盤、粘連性胎盤和植入性胎盤、胎盤白色梗塞等。胎盤異常會(huì)引起功能減退，營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)不足致使胎兒生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，甚至造成胎兒早產(chǎn)。國(guó)內(nèi)有研究表明胎膜早破是引起胎兒早產(chǎn)重要原因之一，會(huì)對(duì)母嬰造成嚴(yán)重后果[9]。李福錢等[6]調(diào)查結(jié)果顯示，低出生體重兒比正常體重兒易于發(fā)生胎膜早破、胎盤異常，提示這些因素是低出生體重發(fā)生的主要相關(guān)因素。李靜琳等[7]研究得出胎膜早破、胎盤早剝、前置胎盤是導(dǎo)致早產(chǎn)、分娩超低出生體重兒的危險(xiǎn)因素,但與其預(yù)后無關(guān)。國(guó)外對(duì)影響VLBWI及ELBWI的胎盤疾病有進(jìn)一步研究，Nkwabong等[10]得出VLBWI及ELBWI中明顯的胎盤病變是胎盤梗死。

1.4孕母年齡因素 Usemann等[11]研究認(rèn)為高齡產(chǎn)婦年齡是導(dǎo)致極低及超低出生體重兒主要危險(xiǎn)因素。Demelash等[12]得出分娩時(shí)產(chǎn)婦年齡<20歲是極低/超低出生體重兒的危險(xiǎn)因素。Weng等[13]認(rèn)為青少年和老年婦女所生嬰兒死產(chǎn)、早產(chǎn)和出生體重過輕的風(fēng)險(xiǎn)較大，當(dāng)孕婦年齡為26～30歲時(shí)，生育的嬰兒最健康。Sohn等[14]在1997～2014年分析了4 264 417名韓國(guó)已婚夫婦，收集了他們?cè)卺t(yī)院出生的同族獨(dú)生子女，得出結(jié)論：與低齡母親相對(duì)而言，高齡母親比低齡母親更容易生出早產(chǎn)兒和低體重兒。

1.5孕母體重因素 母親是胎兒主要營(yíng)養(yǎng)來源，孕前體重可反映母親營(yíng)養(yǎng)狀況。由于胎兒在生長(zhǎng)發(fā)育過程中所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)不足，影響其正常發(fā)育，故VLBWI及ELBWI發(fā)生的危險(xiǎn)增高。國(guó)內(nèi)有研究表明，母親孕前體重過輕是低出生體重兒相關(guān)危險(xiǎn)因素，新生兒預(yù)后較差[6]。Gebremedhin等[15]采用問卷調(diào)查方法，在3家地區(qū)醫(yī)院中對(duì)308名母親和她們各自的活產(chǎn)嬰兒進(jìn)行了橫斷面混合研究設(shè)計(jì)，研究結(jié)果表明低出生體重的患病率較高與孕母居住地、孕齡、有無慢性病及體重有關(guān)。孕母體重過重不僅是VLBWI及ELBWI危險(xiǎn)因素，且會(huì)導(dǎo)致新生兒預(yù)后較差、生長(zhǎng)緩慢[9]。

1.6其他 影響VLBWI及ELBWI出生的孕母因素不僅包括妊娠期糖尿、妊娠期高血壓、胎盤、胎膜等因素。國(guó)內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為被動(dòng)吸煙、孕期飲食欠佳、孕期劇烈嘔吐、孕母有流產(chǎn)史是低體重兒發(fā)生的危險(xiǎn)因素[16]。Demelash等[12]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，居住在農(nóng)村地區(qū)的婦女在懷孕期間面臨健康問題，沒有進(jìn)行產(chǎn)前保健隨訪，并以木柴為能源的婦女更有可能產(chǎn)下低出生體重嬰兒。產(chǎn)婦了解保健知識(shí)、參與孕婦課程、定時(shí)產(chǎn)前檢查可以減少低體重兒的發(fā)生[17]。

2 胎兒因素

2.1胎兒的胎齡 據(jù)研究，胎齡與ELBW嬰兒體重呈正相關(guān)，體重越大，存活率越高，并發(fā)癥的發(fā)生率越低[11]。李福錢等[6]選擇低出生體重產(chǎn)兒108例為觀察組，選取同時(shí)期正常體重兒120例作為對(duì)照組，得出早產(chǎn)是低出生體重兒相關(guān)危險(xiǎn)因素，且早產(chǎn)兒預(yù)后較差。Kong等[18]研究指出，不僅胎齡與VLBWI及ELBWI有關(guān)，且VLBWI及ELBWI出院前生存率隨胎齡的增加而增加。

2.2多胎 多胎妊娠時(shí)產(chǎn)婦子宮負(fù)荷加重，子宮環(huán)境受壓導(dǎo)致子宮血流量減少，胎兒營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)不足，使胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育受限，引起VLBWI及ELBWI。多胎妊娠已成為影響早產(chǎn)兒、低或極低出生體重兒的重要因素[6]。國(guó)內(nèi)外研究結(jié)論相似，Michael等[19]認(rèn)為孕周、孕時(shí)、孕重、多胎和性別對(duì)VLBWI及ELBWI均有明顯影響。Premkumar等[20]在1991～2005年研究期間收集的1 530例雙胞胎妊娠中，有1 304例被納入分析，他們得出結(jié)論：與雙絨毛膜雙胞胎相比，單絨毛膜雙胞胎孕周后出生體重較輕。

2.3遺傳代謝病因素 VLBWI及ELBWI的發(fā)生是多種基因共同作用的結(jié)果。國(guó)內(nèi)有學(xué)者研究得出結(jié)論：2型糖尿病的基因與胎兒的生長(zhǎng)有明顯的重疊，提示低出生體重和2型糖尿病可能是同一基因型的兩種表型[21]。Goldacre等[22]分析了1998～2012年間3 834 405名英國(guó)國(guó)家醫(yī)院出生的兒童，其中2 969名兒童被診斷為1型糖尿病，他們認(rèn)為1型糖尿病是VLBWI及ELBWI的危險(xiǎn)因素。艾克然木·艾合買提[23]采用病例對(duì)照研究的方法,得出SHP、CYP1A1、MTHFR基因多態(tài)性與漢族和維吾爾族新生兒低出生體重?zé)o關(guān)，EPHX1基因Ile181Ser位點(diǎn)多態(tài)性與漢族新生兒低出生體重有關(guān)，而與維吾爾族新生兒低出生體重?zé)o關(guān)。

2.4染色體疾病 西爾弗-拉塞爾綜合征(Silver-Russell syndrome,SRS)是一種由epi基因突變引起的罕見的臨床和基因異質(zhì)性疾病。SRS最常見的臨床特點(diǎn)是低出生體重、矮小、三角臉、斜趾、相對(duì)頭畸形、耳畸形和骨骼不對(duì)稱。Marczak-Haupka等[24]研究得出SRS患兒父系染色體上11p.15.5印跡中心區(qū)域1(ICR1)的低甲基化約占40 %～60 %，其中5 %～10 %為7號(hào)染色體的母體單親二體UPD(7)mat?；蛐团c表型之間存在一定的相關(guān)性。與UPD(7)mat患兒相比，11p15低甲基化患兒出生時(shí)更短，體重更輕，而UPD(7)mat患兒出生時(shí)體重進(jìn)一步下降的趨勢(shì)更為明顯。Ioannides等[25]研究發(fā)現(xiàn)14號(hào)染色體在14q32處有一個(gè)印跡位點(diǎn)，此染色體異常的胎兒常導(dǎo)致低出生體重、早熟和明顯矮小的成年體征。

2.5宮內(nèi)感染 宮內(nèi)感染(IAI)是通過母嬰傳播引起胎兒在子宮內(nèi)感染的一種嚴(yán)重的妊娠并發(fā)癥。常見的感染包括病毒性肝炎、風(fēng)疹病毒感染、弓形體病、巨細(xì)胞病毒，艾滋病病毒等。宮內(nèi)感染常會(huì)導(dǎo)致嬰兒早產(chǎn)，而早產(chǎn)是VLBWI及ELBWI的高危因素[17]。趙志強(qiáng)等[26]研究表明乙肝組的患者低體重兒、新生兒窒息、早產(chǎn)的不良發(fā)生率高于其他2組。Rezk等[27]研究得出宮內(nèi)感染丙肝病毒是低出生體重兒的重要影響因素。

2.6地域、性別等因素 92 %的低出生體重嬰兒出生在發(fā)展中國(guó)家，70 %在亞洲，22 %在非洲。Muchemi等[28]在肯尼亞Olkalou醫(yī)院進(jìn)行了一項(xiàng)橫斷面分析研究，認(rèn)為女性嬰兒是VLBWI及ELBWI嬰兒的獨(dú)立因素。Abubakari等[29]在加納北部地區(qū)的五家醫(yī)院進(jìn)行了一項(xiàng)調(diào)查,得出結(jié)論女嬰性別(P<0.001)、居住狀況(P<0.001)和胎次(0-1)(P<0.001)與低出生體重風(fēng)險(xiǎn)的增加顯著相關(guān)。

總之，新生兒出生體重可反映新生兒成熟程度與營(yíng)養(yǎng)狀況，雖然近年來LBWI/ELBWI存活率及生存狀況均有所改善，但仍是圍產(chǎn)兒死亡和疾病的首要原因。各國(guó)對(duì)于預(yù)防LBWI/ELBWI的發(fā)生以及并發(fā)癥的治療取得了一些研究成果，如產(chǎn)前體檢、遺傳咨詢、孕期保健、定期產(chǎn)檢、孕婦學(xué)校等，但還存在一些不足之處，如何降低其發(fā)生率、減少死亡率和改善其遠(yuǎn)期預(yù)后是廣大醫(yī)學(xué)工作者需要解決的難題。