戴俊 凌靜 郭文

(1 中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院，南京 211198；2 常州方圓制藥有限公司，常州 213125；3 中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心，上海 200040)

自從抗菌藥物應(yīng)用于臨床以來，治愈并挽救了無數(shù)患者的生命，并使人類的平均壽命得以延長。然而，抗菌藥物的不合理使用導(dǎo)致了全球范圍內(nèi)的細(xì)菌耐藥問題，尤其是多重耐藥問題(multi-drug resistance,MDR)，引起各國和全社會的高度關(guān)注。我國作為抗菌藥物使用大國，高度重視加強抗菌藥物管理，抗菌藥物臨床合理使用的長效機制正逐步強化。臨床除了期待新型抗菌藥物對“超級細(xì)菌”能有良好療效從而遏制耐藥菌發(fā)展外，也正在密切關(guān)注那些臨床用量并不大且療效確切的傳統(tǒng)抗菌藥物，例如以阿米卡星為代表的氨基糖苷類抗生素。此外，隨著2018年ZEMDRI(plazomicin)被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，氨基糖苷類抗生素再度成為藥物研究及臨床應(yīng)用所關(guān)注的焦點。

本文旨在通過對氨基糖苷類抗生素的臨床價值、安全性等方面進行綜述，結(jié)合近年來該類藥物研發(fā)與市場現(xiàn)狀，探討氨基糖苷類抗生素創(chuàng)新研究與發(fā)展的機遇。

1 氨基糖苷類抗生素的臨床價值

氨基糖苷類抗生素是較早用于治療細(xì)菌感染的一類抗生素，具有氨基糖與氨基環(huán)醇的結(jié)構(gòu)，具有水溶性好、性質(zhì)穩(wěn)定、抗菌譜廣、抗菌能力強和吸收排泄良好等特點。氨基糖苷類抗生素作為靜止期殺菌劑，屬于濃度依賴型殺菌劑，通過抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成過程和破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的完整性而發(fā)揮殺菌作用，同時具有較長的“抗生素后效應(yīng)”(PAE)，殺菌作用完全。臨床上主要用于治療需氧革蘭陰性菌如腸桿菌屬、克雷伯菌屬、變形菌和銅綠假單胞菌以及葡萄球菌(包括耐青霉素與耐甲氧西林菌株)引起的各種中重度呼吸系統(tǒng)感染、尿路感染、腸道感染、皮膚及軟組織感染等[1]，是臨床應(yīng)用重要的抗菌藥物之一。由于氨基糖苷類抗生素的藥動學(xué)特性，胃腸道不吸收或極少吸收，故通常以靜脈給藥或肌肉注射為主要的給藥途徑，口服劑型僅適用于腸道感染，也有吸入性妥布霉素用于治療伴銅綠假單胞菌感染的囊性纖維化(CF)。歸納而言，氨基糖苷類抗生素主要可用于嚴(yán)重的全身感染、尿路感染、菌尿、燒傷性感染、骨髓炎、肺炎、腹膜炎和中耳炎等感染性疾病的治療，對敏感細(xì)菌所致感染的療效約為80 %。除此之外，氨基糖苷類抗生素還被用于阿米巴病(巴龍霉素)、淋病(大觀霉素等)以及結(jié)核病的二線治療(鏈霉素、阿米卡星、卡那霉素等)[2]。

氨基糖苷類抗生素在臨床上很少單獨使用，目前僅美國FDA批準(zhǔn)氨基糖苷類抗生素可用于非復(fù)雜性的泌尿系統(tǒng)感染(plazomicin除外)。Meta分析表明，單獨使用氨基糖苷類抗生素治療泌尿系統(tǒng)感染的療效和安全性與氟喹諾酮類/β-內(nèi)酰胺類相當(dāng)[3]。氨基糖苷類抗生素可用于無妊娠、無免疫抑制的泌尿系統(tǒng)感染。但由于其它單獨用藥缺乏試驗基礎(chǔ)，目前認(rèn)為只有在氟喹諾酮類/β-內(nèi)酰胺類耐藥的情況下，才可以考慮用氨基糖苷類抗生素單獨治療其它革蘭陰性菌引起的感染[4]。

氨基糖苷類抗生素作為靜止期殺菌劑通常與繁殖期殺菌劑(青霉素、頭孢菌素、氟喹諾酮類等)聯(lián)用[5]，其中與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用具有良好的協(xié)同作用，可延長氨基糖苷類抗生素的抗菌后效應(yīng)，有效治療銅綠假單胞菌感染[6]。此外，氨基糖苷類抗生素與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合使用，可治療感染性心內(nèi)膜炎，如草綠色鏈球菌性、腸球菌性和葡萄球菌性感染心內(nèi)膜炎。二者聯(lián)用也可減小氨基糖苷類抗生素的腎毒性[7]。Drgona等[8]提出氨基糖苷類與β-內(nèi)酰胺類可聯(lián)合用于治療急性白血病或骨髓移植患者的發(fā)熱性神經(jīng)性中毒。尤其對出現(xiàn)嚴(yán)重膿毒癥或敗血癥性休克的患者，或?qū)Ω叨葢岩捎懈锾m陰性菌感染的患者，應(yīng)聯(lián)合治療。

2 氨基糖苷類抗生素的不良反應(yīng)

氨基糖苷類抗生素的主要不良反應(yīng)包括耳毒性、腎毒性、神經(jīng)肌肉阻斷作用等。耳毒性主要為前庭功能失調(diào)(多見于卡那霉素、鏈霉素、慶大霉素等)，常見有眩暈、惡心、嘔吐、平衡障礙等；還有耳蝸神經(jīng)損害(多見于卡那霉素、阿米卡星)，表現(xiàn)為聽力減退，嚴(yán)重時可致耳聾。耳毒性的主要誘發(fā)因素是中毒劑量的氨基糖苷類抗生素的使用，但研究顯示，氨基糖苷類抗生素致聾的患者中很大一部分是因為其母系發(fā)生藥物相關(guān)的耳聾，使患者遺傳了家族中的線粒體DNA突變[9]。李興啟等[10]研究了3種氨基糖苷類抗生素對豚鼠耳蝸和前庭的影響，發(fā)現(xiàn)其影響大小依次為慶大霉素＞阿米卡星＞依替米星；王沛英等[11]比較了依替米星和奈替米星對豚鼠的耳毒性，結(jié)果二者對聽性腦干誘發(fā)反應(yīng)(ABR)閾值無顯著影響，但奈替米星對耳蝸和前庭功能影響大于依替米星。李家泰等[12]的研究表明，依替米星的耳毒性發(fā)生率為1.9%，低于奈替米星的耳毒性發(fā)生率3.9%。依替米星耳毒性主要癥狀為頭暈、眩暈、耳鳴，且發(fā)生率較低。

腎毒性是由于藥物經(jīng)腎臟排泄，通過細(xì)胞膜吞飲在腎皮質(zhì)處大量蓄積[13]。臨床表現(xiàn)為蛋白尿、管型尿、含紅細(xì)胞尿、氮質(zhì)血癥、腎小球濾過減少等。腎毒性的強弱和藥物的蓄積量呈正相關(guān)。雖然氨基糖苷類抗生素的腎毒性是可逆的，停藥后患者即可恢復(fù)，但藥物對腎臟的影響會減緩其經(jīng)腎的代謝和排泄，從而提高體內(nèi)藥物的含量，加劇藥物的腎毒性[14]。Kahlmeter等[15]報道氨基糖苷類抗生素腎毒性發(fā)生率依次為慶大霉素＞阿米卡星＞奈替米星。楊宇等[16]在依替米星和阿貝卡星的安全性對照試驗中，依替米星未發(fā)生腎毒性，阿米卡星出現(xiàn)2例腎損害。唐春蘭等[17]在依替米星與奈替米星的下呼吸道細(xì)菌感染安全性研究中，依替米星的腎毒性發(fā)生率為1.22%，奈替米星為1.89%。由此可見，氨基糖苷類抗生素中奈替米星和依替米星的耳、腎毒性均較低，這可能由于兩者的化學(xué)結(jié)構(gòu)比較相似。

神經(jīng)肌肉阻滯是由于氨基糖苷類抗生素會抑制突觸前乙酰膽堿釋放和突觸后Ach受體，阻滯神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)功能，最終影響機體正常代謝。臨床表現(xiàn)為血壓下降、心肌抑制、手足麻木等類似箭毒樣作用[18]，這一作用表現(xiàn)較強的是新霉素。而依替米星上市后，較少有學(xué)者和臨床文獻報道此類副作用，一定程度上說明依替米星在此方面具有較高的安全性[19]。其他不良反應(yīng)有過敏性反應(yīng)，以皮疹、蕁麻疹、藥物熱等較為常見，嚴(yán)重的可致過敏性休克。部分氨基糖苷類抗生素可能引起肝損傷，表現(xiàn)為食欲不振、惡心嘔吐、ALT升高等，少數(shù)還會出現(xiàn)黃疸，一旦停藥很快可以恢復(fù)正常；也可引起多發(fā)性周圍神經(jīng)炎，但較為少見[19]。

為更好地發(fā)揮此類藥物的抗感染療效，同時又提高用藥安全，保證患者用藥合理，在臨床應(yīng)用中，應(yīng)加強對氨基糖苷類抗生素的臨床用藥監(jiān)護，延長給藥時間間隔(如每日1次給藥更具價值[20]，縮短用藥療程(≤7d)，盡可能選擇高效低毒的品種，及時進行血藥濃度監(jiān)測以及避免不合理的藥物聯(lián)用[4]。此外，對于危重癥患者、老年人、兒童及腎功能不全的患者，需要通過個體化給藥以促進合理用藥。

3 氨基糖苷類抗生素的研發(fā)現(xiàn)狀

氨基糖苷類抗生素因其耳、腎毒性等不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，而使得臨床應(yīng)用一度受到限制，抗菌優(yōu)勢逐漸被淡化，研究與開發(fā)也進入“低谷”。然而，近年來細(xì)菌耐藥性的問題日益嚴(yán)重，其中尤以革蘭陰性菌耐藥問題為甚，臨床上對某些耐藥菌感染的治療方法極為有限[21-22]。隨著碳青霉烯類藥物耐藥菌株檢出率的快速上升，臨床除了對新型抗菌藥物充滿期待以外，也在對已上市的抗菌藥物進行重新評估以求對其能進行更好地合理應(yīng)用?？v觀近年來CHINET的年度報告，不難發(fā)現(xiàn)，作為氨基糖苷類抗生素代表的阿米卡星對腸桿菌科和銅綠假單胞菌的耐藥率都非常低，僅高于替加環(huán)素和多黏菌素B[23]。由此可見，氨基糖苷類抗生素是非常值得開發(fā)研究的一類抗菌藥物。以下簡要介紹國產(chǎn)創(chuàng)新藥物硫酸依替米星和最近上市的plazomicin。

3.1 硫酸依替米星

硫酸依替米星是我國擁有獨立自主知識產(chǎn)權(quán)的國家一類新藥，也是我國制藥工業(yè)不斷謀求創(chuàng)新發(fā)展的標(biāo)志之一。為了支持和鼓勵我國自主創(chuàng)新藥的開發(fā)上市，國家于1987年設(shè)立了新藥研究基金，在1987—1997年10年間，該基金共資助了382個新藥研究項目，僅4項獲批國家一類新藥，而硫酸依替米星就是其中唯一一項獲批國家一類新藥的抗感染藥物。研究人員通過遺傳學(xué)途徑篩選菌種并利用推理育種的原理，成功獲得了慶大霉素C1a的高產(chǎn)菌株；同時，參考類似奈替米星的合成原理，在慶大霉素C1a的2-脫氧鏈霉胺1-N位上引入一個乙基，得到了一個新化合物1-N-乙基慶大霉素C1a，即硫酸依替米星[24]。依替米星抗菌譜廣，對多種病原菌具有較強的殺菌活性及一定的抗耐藥性，同時還克服了慶大霉素、阿米卡星等傳統(tǒng)氨基糖苷類藥物治療安全系數(shù)較低的缺點，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于各類細(xì)菌感染治療[25]。

楊啟文等[26]的研究文獻表明，依替米星對克雷伯菌屬、ESBLs陰性大腸埃希菌、腸桿菌屬、變形菌屬保持了較高的活性(敏感率68.9%～100%)，對MSSA(甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌)、MRCNS(耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌)、MSCNS(甲氧西林敏感凝固酶陰性葡萄球菌)的敏感率也較高(85.1%～96.3%)，且對銅綠假單胞菌的敏感率為59.8%。在氨基糖苷類藥物中，依替米星的敏感率高于慶大霉素，稍遜于阿米卡星。而體內(nèi)抗菌療效方面，陳雪華等[27]組織上海市11所醫(yī)院共350例進行了依替米星治療細(xì)菌性感染的臨床研究，發(fā)現(xiàn)其治療細(xì)菌性感染有效率為87.7%，痊愈率為52.7%；其中治療下呼吸道感染有效率88.3%，痊愈率49.0%；細(xì)菌清除率90.1%。再次證明了依替米星的體內(nèi)抗菌活性均良好。此外，依替米星作為慶大霉素C1a的衍生物，大大克服了慶大霉素、阿米卡星等傳統(tǒng)氨基糖苷類藥物治療安全系數(shù)較低的缺點，毒、副作用小。Ⅲ期臨床試驗的總體不良反應(yīng)發(fā)生率為4.33%，其中耳毒性發(fā)生率為0.73%，腎毒性發(fā)生率為0.37%，均低于大部分氨基糖苷類藥物。

經(jīng)過臨床試驗和多年臨床實踐表明，硫酸依替米星抗菌活性強，耐藥性低，耳、腎毒性也明顯低于其它氨基糖苷類抗生素。該藥上市后，隨著其有效性和安全性研究的不斷深入，臨床應(yīng)用前景廣闊[28]。

3.2 Plazomicin

Plazomicin是由Achaogen公司研制的新一代的氨基糖苷類抗生素，是在西索米星的1位和6位分別引入取代基α-羥基-γ-氨基丁酸和羥乙基，能避免被主要的氨基糖苷類抗生素鈍化酶(AME)破壞而失去活性，從而被開發(fā)用于治療MDR革蘭陰性菌腸桿菌科細(xì)菌導(dǎo)致的嚴(yán)重感染，包括對碳青霉烯類抗生素耐藥的腸桿菌感染[29]。Plazomicin對需氧革蘭陰性菌具有廣譜活性，包括產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌、耐碳青霉烯的腸桿菌和含氨基糖苷類修飾酶的細(xì)菌。其III期臨床試驗表明，在治療復(fù)雜性尿路感染(cUTIs)時，plazomicin的關(guān)鍵療效終點不劣于美羅培南[30]。因此，2018年6月，plazomicin被美國FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)雜尿路感染[30]。盡管隨后Achaogen公司因為商業(yè)推廣的種種問題最終難以為繼而申請破產(chǎn)，但plazomicin良好的抗菌活性和低耐藥性，相信廣泛應(yīng)用或進入中國市場指日可待。

4 氨基糖苷類抗生素的市場現(xiàn)狀

抗感染藥物作為目前我國醫(yī)藥市場中第一大治療類別，其中全身用抗感染藥物是最主要的市場應(yīng)用。根據(jù)PDB藥物綜合數(shù)據(jù)庫檢索，2013年以來我國全身用抗感染藥物市場整體增速震蕩下降，2018年市場規(guī)模已達882億元，增速為3.0%(圖1)；注射用抗感染藥作為全身用抗感染藥物整體市場最主要的組成部分，其占比已達89%以上，2018年市場規(guī)模已達786億元，增速為3.3%(圖2)。由此可見，多年來我國對抗菌藥物不合理應(yīng)用開展的全面的嚴(yán)控監(jiān)管已顯現(xiàn)成效，抗菌藥物的臨床應(yīng)用正逐步回歸臨床的實際應(yīng)用需求；而抗菌藥物的注射劑型因其具有快速分布、起效迅速等顯著的治療優(yōu)勢已被作為臨床抗菌藥物使用的最主要劑型。

此外，根據(jù)PDB藥物綜合數(shù)據(jù)庫檢索，氨基糖苷類藥物市場增速波動明顯，自2016年起逐漸回升，2018年整體市場規(guī)模已達12.4億元，增速為-0.8%，市場增速波動趨于平穩(wěn)，近3年來市場規(guī)模逐漸穩(wěn)定(圖3)。由此可見，隨著臨床抗菌藥物使用的日趨合理，以及氨基糖苷類抗生素獨特的作用機制、抗菌活性與較好的抗耐藥表現(xiàn)，使得其在臨床應(yīng)用的地位趨于穩(wěn)定，已成為臨床不可缺少的重要抗菌藥物。

圖1 2013—2018年全身用抗感染藥物整體市場規(guī)模(億元)和增速Fig.1 Overall market size (hundred million RMB) and growth rate of systemic anti-infective drugs from 2013 to 2018

圖2 2013—2018年注射用抗感染藥物整體市場規(guī)模(億元)和增速Fig.2 Overall market size (hundred million RMB) and growth rate of anti-infective drugs for injection from 2013 to 2018

本研究發(fā)現(xiàn)，在數(shù)據(jù)庫檢索中，目前臨床應(yīng)用較多的氨基糖苷類抗生素包括了依替米星、異帕米星、阿米卡星、慶大霉素、奈替米星、鏈霉素、妥布霉素、新霉素、大觀霉素和小諾霉素共10個品種，其中依替米星占比超過90%，占據(jù)了絕對的主導(dǎo)地位，異帕米星、阿米卡星和慶大霉素的占比約1%左右。由此可見，依替米星上市10余年來，臨床使用地位日益突出，這與其臨床療效與安全性有著密不可分的關(guān)系。

5 展望

近10年來，國內(nèi)外新抗菌藥的研發(fā)已經(jīng)進入瓶頸狀態(tài)，新藥上市較少，而細(xì)菌耐藥尤其是多重耐藥(MDR)問題的日趨嚴(yán)重，造成耐藥菌感染幾近束手無策。在加強抗菌藥物管理、細(xì)菌耐藥控制和杜絕抗菌藥物不合理應(yīng)用的大時代背景下，臨床中的治療手段將更加規(guī)范，抗菌藥物的濫用現(xiàn)象已將被顯著遏制，產(chǎn)品的使用將回歸到其臨床價值本身。以氨基糖苷類抗生素為代表的一批傳統(tǒng)的高敏感性、低耐藥率抗菌藥物其臨床價值正在被重新發(fā)掘，這不僅可以持續(xù)降低抗菌藥物的使用強度，更有利于控制耐藥菌的發(fā)展。

與此同時，耐藥菌的抗菌藥物研發(fā)已引起各國政府、企業(yè)和科學(xué)家的廣泛關(guān)注，重點開發(fā)具有全新殺菌機制的能高效殺菌、安全無刺激、不易產(chǎn)生耐藥、易分解無殘留、對環(huán)境友好的新型抗菌制劑。除了結(jié)構(gòu)改造獲得新型抗菌藥物以外，新劑型、新技術(shù)在抗菌藥物研發(fā)中的應(yīng)用前景廣闊。以氨基糖苷類抗生素為例，霧化吸入抗生素能使氣道痰液中的藥物濃度達到體外最低抑菌濃度的20～100倍[31]。Mantripragada[32]介紹的一種多室脂質(zhì)體(depofoam)技術(shù)，將慶大霉素、阿米卡星等氨基糖苷類抗生素包在油脂性基質(zhì)中，經(jīng)皮下或破損病灶給藥，將藥物傳遞至靶向部位，該技術(shù)可以有效延長藥物的作用時間，降低藥物毒性。

圖3 2013—2018年氨基糖苷類藥物市場規(guī)模(億元)和增速Fig.3 Overall market size (hundred million RMB) and growth rate of aminoglycoside drugs from 2013 to 2018

此外，今年8月美國醫(yī)療保險和公共醫(yī)療補助服務(wù)中心(CMS)公布的2020年度住院患者預(yù)支付系統(tǒng)(IPPS)實施方案對院內(nèi)抗生素用藥報銷制度做出了重大改變，對新批準(zhǔn)上市的抗生素給予了特別支持，以鼓勵藥企加大抗耐藥菌新藥研發(fā)投入，緩解日益嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥問題。相信這必將進一步激發(fā)藥品研發(fā)機構(gòu)對新型抗菌藥物的研究熱情，從而使臨床患者更為獲益。